Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Органическая химическая реакция для получения индолов
Organic chemical reaction for producing indoles
В органической химии синтез Маделунга – это химическая реакция, приводящая к образованию (замещенных или незамещенных) индолов посредством внутримолекулярной циклизации N-фениламидов с использованием сильного основания при высокой температуре. Синтез Маделунга был впервые описан в 1912 году Вальтером Маделунгом, который обнаружил, что 2-фенилиндoл образуется при взаимодействии N-бензоил-о-толуидина с двумя эквивалентами этилата натрия в нагреваемой, безвоздушной среде. Типичные условия реакции включают использование алкоксида натрия или калия в качестве основания в гексане или тетрагидрофуране при температурах от 200 до 400 °C. Гидролиз также необходим в ходе синтеза. Синтез Маделунга имеет важное значение, поскольку является одной из немногих известных реакций, позволяющих получать индолы путем термической циклизации N-ацил-о-толуидинов, катализируемой основанием.
In organic chemistry, Madelung synthesis is a chemical reaction that produces (substituted or unsubstituted) indoles by the intramolecular cyclization of N phenylamides using strong base at high temperature. The Madelung synthesis was reported in 1912 by Walter Madelung, when he observed that 2 phenylindole was synthesized using N benzoyl o toluidine and two equivalents of sodium ethoxide in a heated, airless reaction. Common reaction conditions include use of sodium or potassium alkoxide as base in hexane or tetrahydrofuran solvents, at temperatures ranging between 200–400 °C. A hydrolysis step is also required in the synthesis. The Madelung synthesis is important because it is one of few known reactions that produce indoles from a base catalyzed thermal cyclization of N acyl o toluidines.
Общая реакция
Возможны варианты с другими основаниями или дополнительными заместителями, но метод по существу ограничивается получением 2-алкинилиндoлов (которые трудно получить с помощью электрофильного ароматического замещения) из-за жестких условий реакции. Ниже представлен подробный механизм реакции синтеза Маделунга.
Variants with other bases or additional substituents are possible, but the method is essentially confined to the preparation of 2 alkinylindoles (not easily accessible through electrophilic aromatic substitution) because of vigorous reaction conditions. A detailed reaction mechanism for the Madelung synthesis follows.
Механизм реакции
Реакция начинается с отщепления водорода от азота амидного заместителя и отщепления бензильного водорода от заместителя, находящегося в орто-положении к амидному заместителю, под действием сильного основания. Далее, карбанион, образовавшийся в результате отщепления бензильного водорода, осуществляет нуклеофильную атаку на электрофильный карбонильный углерод амидной группы. В результате этого, пи-связь амида превращается в неподеленную электронную пару, образуя отрицательно заряженный кислород. После этих начальных стадий сильное основание больше не требуется, и происходит гидролиз. Отрицательно заряженный азот протонируется для восстановления нейтрального заряда, а кислород протонируется дважды, чтобы приобрести положительный заряд и стать хорошей уходящей группой. Неподеленная электронная пара азота образует пи-связь, вытесняя положительно заряженную уходящую группу, и одновременно азот приобретает положительный заряд. Заключительная стадия реакции – реакция элиминирования (в частности, реакция E2), включающая отщепление другого водорода, который ранее был бензильным, до формирования бициклического соединения, электроны которого преобразуются в новую пи-связь в кольцевой системе. Это позволяет пи-связи, образованной азотом на предыдущем этапе, вернуться в неподеленную электронную пару на азоте, восстанавливая его нейтральный заряд.
The reaction begins with the extraction of a hydrogen from the nitrogen of the amide substituent and the extraction of a benzylic hydrogen from the substituent ortho to the amide substituent by a strong base. Next, the carbanion resulting from the benzylic hydrogen extraction performs a nucleophilic attack on the electrophilic carbonyl carbon of the amide group. When this occurs, the pi bond of the amide is converted into a lone pair, creating a negatively charged oxygen. After these initial steps, strong base is no longer required and hydrolysis must occur. The negatively charged nitrogen is protonated to regain its neutral charge, and the oxygen is protonated twice to harbor a positive charge in order to become a good leaving group. A lone pair from the nitrogen forms a pi bond to expel the positively charged leaving group, and also causes the nitrogen to harbor a positive charge. The final step of the reaction is an elimination reaction (specifically an E2 reaction), which involves the extraction of the other hydrogen that was once benzylic, before the bicyclic compound was formed, whose electrons are converted into a new pi bond in the ring system. This allows the pi bond formed by nitrogen in the preceding step to be converted back into a lone pair on nitrogen to restore nitrogen's neutral charge.
Достижения в улучшении условий реакции
Для увеличения выхода желаемого индольного продукта применяются различные методы. Если ароматическое кольцо содержит электрон-донорные заместители, выход продукта выше, и наоборот – если оно содержит электрон-акцепторные заместители. Однако, когда R5 является электрон-акцепторным заместителем, выход продукта увеличивается, а не уменьшается. Кроме того, эффективность реакции сильно зависит от стерических затруднений, создаваемых заместителем R6. Чем объемнее эта группа, тем менее эффективна реакция. Условия, необходимые для синтеза Маделунга, достаточно жесткие. К счастью, вышеупомянутые модификации впоследствии были применены для повышения его практичности, позволяя снизить температуру проведения реакции и увеличить выход целевого продукта. Например, при введении электрон-донорных заместителей в ароматическое кольцо N-фениламида и электрон-акцепторного заместителя в положение R5, требуемая температура реакции снижается примерно до 25 °C. Эта конкретная модификация, использующая одну из металлоорганических оснований, называется модификацией Маделунга-Хулихана.
Various techniques have been applied to increase the yield of the desired indole product. When the aromatic ring has electron donating substituents higher yields are obtained, and the opposite is true when the aromatic ring has electron withdrawing substituents. However, when the R5 substituent is an electron withdrawing substituent, the yield is increased instead of decreased. Additionally, the efficiency of the reaction is also heavily dependent on the bulkiness of the R6 substituent. The bulkier this group, the less efficient is the reaction. The conditions required for the Madelung synthesis are quite severe. Fortunately, the aforementioned modifications have been since applied to enhance its practicality, working to decrease the required temperature at which the reaction is performed and increase the desired product yield. For example, when electron donating are placed on the aromatic ring of the N phenylamide and an electron withdrawing substituent is substituted at R5, the required temperature for the reaction decreases to approximately 25 °C. This particular modification, the use of either of these metal mediated bases, is termed the Madelung Houlihan variation.
Синтетические применения
Синтез Маделунга имеет множество важных применений в химии, биохимии и промышленной химии. Эта реакция оказалась полезной при синтезе, с выходом 81%, архитектурно сложного треморгенного индольного алкалоида ( ) пенитрем D – молекулы, естественным образом продуцируемой грибком спорыньи, вызывающей различные мышечные и неврологические заболевания у сельскохозяйственных животных. Поскольку этот токсин в конечном итоге приводит к значительным экономическим потерям в животноводстве, понимание способов синтеза и легкого разложения алкалоида ( ) пенитрема D имеет большое значение. Тем не менее, сам по себе синтез столь сложной молекулы был выдающимся достижением. Еще одна область, где синтез Маделунга оказался полезным, – это синтез 2,6-дифенил-1,5-диаза-1,5-дигидросиндацена из 2,5-диметил-1,4-фенилендиамина. Этот синтез был проведен без изменений в методике Маделунга, с использованием этилата натрия в качестве основания при температуре 320–330 °C. Полученный индацен продемонстрировал свойства органического светоизлучающего диода и может найти важное применение в производстве недорогих световых дисплеев для коммерческой индустрии.
The Madelung synthesis has many important applications in chemistry, biochemistry, and industrial chemistry. This reaction served useful in synthesizing, with an 81% yield, the architecturally complex tremorgenic indole alkaloid ( ) penitrem D, a molecule naturally produced by ergot fungus that causes various muscular and neurological diseases in livestock. Because this toxin ultimately causes significant economic problems in the livestock industry, understanding how to synthesize and easily decompose alkaloid ( ) penitrem D is of great importance. Nonetheless, the synthesis of such a complex molecule was, by itself, an incredible feat. Another facet through which the Madelung synthesis has served useful is in the synthesis of 2,6 diphenyl 1,5 diaza 1,5 dihydro s indacene, from 2,5 dimethyl 1,4 phenylenediamine. This synthesis was performed without modification to the Madelung synthesis, using sodium ethoxide base at a temperature of 320 – 330 °C. This indacene has shown to be an organic light emitting diode that may have important applications for low cost light displays in commercial industry.
Модифицированный Смитом синтез Маделунга
Синтез Маделунга с модификацией Смита, также известный как синтез индола Смита, был разработан в 1986 году Амосом Смитом и его исследовательской группой. В этом синтезе используется реакция конденсации органолитиевых реагентов, полученных из 2-алкил-N-триметилсилиланилинов, с эфирами или карбоновыми кислотами для получения замещенных индолов. Синтез оказался применимым к широкому спектру замещенных анилинов, включая содержащие алкильные, метокси- и галогенные группы, и способен реагировать с неэнолизируемыми эфирами или лактонами с образованием N-литиокетаминовых промежуточных соединений. Эти промежуточные соединения затем подвергаются внутримолекулярной олефинации гетероатома Питерсона с образованием индолининов, которые впоследствии таутомеризуются в 2-замещенные индолы. Синтез индола Смита является одной из наиболее значимых модификаций синтеза Маделунга.
The Smith modified Madelung synthesis, also called the Smith indole synthesis, was discovered in 1986 by Amos Smith and his research team. This synthesis employs a condensation reaction of organolithium reagents derived from 2 alkyl N trimethylsilyl anilines by esters or carboxylic acids to yield substituted indoles. This synthesis has proven applicable to a wide variety of substituted anilines, including those with alkyl, methoxy, and halide groups, and can react with non enolizable esters or lactones to yield N lithioketamine intermediates. These intermediates then undergo intramolecular heteroatom Peterson olefination to yield indolinines, which then tautomerize to 2 substituted indoles. The Smith indole synthesis is one of the most important modifications to the Madelung synthesis.
Механизм реакции индольного синтеза Смита
Синтез индола Смита начинается с использования двух эквивалентов органолитиевого реагента (поскольку органолитиевые реагенты являются очень сильными основаниями) для отщепления протона как от алкильного заместителя, так и от азота, что приводит к появлению отрицательного заряда на обоих атомах. Синтез продолжается нуклеофильной атакой карбаниона на электрофильный карбонильный углерод эфира или карбоновой кислоты. При этом π-связь электрофила превращается в неподеленную электронную пару на атоме кислорода. Эти неподеленные пары затем вновь преобразуются в π-связь, что приводит к отщеплению группы OR. Далее отрицательно заряженный азот атакует нуклеофильно соседний электрофильный карбонильный углерод, снова вызывая превращение π-связи электрофила в неподеленную электронную пару на кислороде. Этот отрицательно заряженный кислород затем атакует нуклеофильно атом кремния триметилсилильной (TMS) группы, образуя трициклическое соединение, а также положительно заряженный атом кремния и нейтральный атом кислорода. Синтез протекает через внутримолекулярную олефинацию гетероатома Питерсона, приводящую в конечном итоге к реакции элиминирования, которая отщепляет группу TMSO и формирует π-связь в пятичленном кольце у атома азота. Затем происходит кето-энольная таутомерия, в результате которой образуется целевой продукт.
The Smith indole synthesis begins by use of two equivalents of an organolithium reagent (as organolithium reagents are very strong bases) to extract a hydrogen from both the alkyl substituent and the nitrogen, resulting in a negative charge on both. The synthesis proceeds with a nucleophilic attack of the carbanion on the electrophilic carbonyl carbon of the ester or carboxylic acid. When this occurs, the pi bond of the electrophile is converted into a lone pair on the oxygen. These lone pairs are then reconverted back into a pi bond, resulting in the expulsion of the OR group. Next, the negatively charged nitrogen performs a nucleophilic attack on the adjacent electrophilic carbonyl carbon, again causing the pi bond of the electrophile to be converted into a lone pair on the oxygen. This negatively charged oxygen then performs a nucleophilic attack on the silicon atom of the trimethylsilyl (TMS) group, resulting in a tricyclic compound, and a positively charged silicon atom and neutral oxygen atom. The synthesis proceeds through an intramolecular heteroatom Peterson olefination, ultimately resulting in an elimination reaction which expels a TMSO group and forms a pi bond in the five membered ring at the nitrogen atom. Then, keto enol tautomerism occurs, resulting in the desired product.