Введение

Лекарства Drugbox проверенная проверенная = 461741379 = изображение = Пиразинамид. svg.width=120.image2 = Пиразинамид мяч и палка. png ≈ width2 = 200 ≈ tradename = Rifater, Tebrazid, others Обычно не рекомендуется для лечения латентного туберкулеза. Частые побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, мышечные и суставные боли, сыпь. Более серьезные побочные эффекты включают подагру, токсичность печени и чувствительность к солнечному свету. Он входит в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения. Пиразинамид доступен в виде генерического лекарственного средства.

Медицинское применение

Пиразинамид используется только в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как изониязид и рифампицин, для лечения туберкулеза Mycobacterium и в качестве прямой наблюдаемой терапии (DOT). Режимы, не содержащие пиразинамид, должны приниматься в течение 9 месяцев или более. Пиразинамид является мощным антиурикозуриком и, следовательно, используется вне назначения при диагностике причин гипурицемии и гиперурикозурии. Он действует на URAT1. Пиразинамид может вызывать подагрические вспышки, снижая выведение мочевой кислоты почками. Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность, которая зависит от дозы. Предыдущая доза пиразинамида составляла 4070 мг/ кг в сутки, а частота возникновения гепатита, вызванного лекарственными средствами, значительно снизилась, так как рекомендуемая доза была снижена до 1230 мг/ кг в сутки. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) пиразинамид является наиболее распространенной причиной лекарственно-индуцированного гепатита. Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, анорексию, сидеробластическую анемию, кожную сыпь, крапивницу, зуд, дисюрию, интерстициальный нефрит, недомогание, редко порфирию и лихорадку.

Фармакокинетика

Пиразинамид хорошо всасывается перорально. Он проходит через воспаленные менингиты и является неотъемлемой частью лечения туберкулезного менингита. Он метаболизируется печенью, а продукты метаболизма выводятся почками. Пиразинамид обычно используется при беременности в Великобритании и остальном мире; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует его использование при беременности; и обширный клинический опыт показывает, что он безопасен. В США пиразинамид не используется при беременности, ссылаясь на недостаточные доказательства безопасности. Пиразинамид удаляется при гемодиализе, поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа.

Механизм действия

Пиразинамид является пролекарством, которое останавливает рост M. tuberculosis. Пиразинамид диффундирует в гранулему M. tuberculosis, где фермент пиразинамидазы превращает пиразинамид в активную форму пиразиновой кислоты. При кислотных условиях pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно вытекает, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как полагают, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. В результате внутри бактерии при кислом рН накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном. Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент жирной кислоты синтеза (FAS) I, который необходим бактерии для синтеза жирных кислот, хотя это было исключено. Также предполагалось, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и мешает выработке энергии, необходимой для выживания M. tuberculosis в кислом месте инфекции. Однако, поскольку кислотная среда не является необходимой для восприимчивости пиразинамида, а обработка пиразинамидом не приводит к внутрибактериальной окислению и быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также была отклонена. Было предложено, что пиразиновая кислота связывается с рибосомным белком S1 (RpsA) и ингибирует транстрансляцию, но более подробные эксперименты показали, что она не имеет этой активности. Существующая гипотеза заключается в том, что пиразиновая кислота блокирует синтез кофермента А. Пиразиновая кислота слабо связывается с аспартат- декарбоксилазой (PanD), вызывая ее разложение. Это необычный механизм действия, поскольку пиразинамид не блокирует действие своей мишени напрямую, а косвенно запускает ее разрушение.

Сопротивление

Мутации в гене pncA M. tuberculosis, который кодирует пиразинамидазу и преобразует пиразинамид в его активную форму пиразиновую кислоту, отвечают за большинство резистентности к пиразинамиду у штаммов M. tuberculosis. Также было выявлено несколько штаммов, устойчивых к пиразинамиду, с мутациями в гене rpsA. Кроме того, был обнаружен чувствительный к пиразинамиду штамм в мышиной модели туберкулеза. Таким образом, текущие данные показывают, что мутации rpsA, вероятно, не связаны с резистентностью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования на устойчивость к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых туберкулезный штамм выращивается в присутствии повышающейся концентрации пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, вырабатываемого туберкулезным штаммом, или 3) поиск мутаций в гене pncA туберкулеза. По оценкам, глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду наблюдается у 16% всех случаев и у 60% людей с мультирезистентным туберкулезом. Однако никотинамид, как было известно, обладает активностью против туберкулеза, а пиразинамид, как полагали, обладает аналогичным эффектом. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и он был быстро использован у людей.