Введение

Связь между заболеванием и причинным генетическим фактором

Генетическая ассоциация – это ситуация, когда один или несколько генотипов в популяции встречаются с фенотипическим признаком чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Исследования генетической ассоциации направлены на то, чтобы выяснить, различаются ли аллели одного локуса, частоты генотипов или, в более общем смысле, частоты мультилокусных гаплотипов между двумя группами людей (обычно пациентами с заболеванием и здоровыми контролями). Исследования генетических ассоциаций основаны на принципе, что генотипы можно сравнивать "непосредственно", то есть с последовательностями фактических геномов или экзомов посредством полногеномного секвенирования или секвенирования всего экзома. До 2010 года использовались методы секвенирования ДНК.

Описание

Генетическая ассоциация может наблюдаться между фенотипами, такими как видимые характеристики, например, цвет или высота цветка, между фенотипом и генетическим полиморфизмом, таким как однонуклеотидный полиморфизм (СНП), или между двумя генетическими полиморфизмами. Ассоциация между генетическими полиморфизмами возникает при неслучайном сочетании их аллелей вследствие их близости на одной хромосоме; это явление известно как генетическая связь. Дисбаланс сцепления (LD) – термин, используемый в популяционной генетике для обозначения неслучайного сочетания аллелей в двух или более локусах, не обязательно расположенных на одной хромосоме. Это отличается от генетической связи, которая представляет собой явление, при котором два или более локусов на хромосоме демонстрируют пониженную частоту рекомбинации из-за их физической близости. LD описывает ситуацию, когда определенные комбинации аллелей или генетических маркеров встречаются в популяции чаще или реже, чем можно было бы ожидать при случайном формировании гаплотипов на основе частот аллелей. Исследования генетической ассоциации проводятся для определения, связан ли генетический вариант с заболеванием или признаком: при наличии ассоциации, определенный аллель, генотип или гаплотип полиморфизма или полиморфизмов будет наблюдаться у носителя признака чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Таким образом, у человека, несущего одну или две копии варианта повышенного риска, увеличивается вероятность развития связанного заболевания или проявления связанного признака.

Конструкции для контрольных случаев

Исследования "случай-контроль" являются классическим эпидемиологическим инструментом. В исследованиях "случай-контроль" используются пациенты, у которых уже диагностировано заболевание, имеется определенный признак или другое состояние, и определяется, отличаются ли характеристики этих пациентов от характеристик лиц, не имеющих данного заболевания или признака. В генетических исследованиях "случай-контроль" сравнивается частота аллелей или генотипов между группами "случаев" и "контролей". "Случаи" – это пациенты, которым был поставлен диагноз изучаемого заболевания, или у которых проявляется тестируемый признак; "контроли" – это лица, которые, как известно, не страдают заболеванием, или которые были отобраны случайным образом из популяции. Разница в частоте аллеля или генотипа исследуемого полиморфизма между двумя группами указывает на то, что генетический маркер может повышать риск заболевания или вероятность проявления признака, либо находиться в неравновесии с полиморфизмом, который это делает. Гаплотипы также могут демонстрировать связь с заболеванием или признаком. Одним из первых успехов в этой области стало обнаружение однонуклеотидной мутации в некодирующей области гена APOC3 (гена аполипопротеина C3), которая ассоциировалась с повышенным риском гипертриглицеридемии и атеросклероза при использовании дизайна "случай-контроль". Одной из проблем дизайна "случай-контроль" является то, что частоты генотипов и гаплотипов варьируются между этническими или географическими популяциями. Если популяции "случаев" и "контролей" недостаточно хорошо согласованы по этнической принадлежности или географическому происхождению, то может возникнуть ложноположительная ассоциация из-за влияния эффекта стратификации популяции.

Семейные проекты

Дизайн исследований, основанных на семейных связях, направлен на устранение потенциального искажающего влияния стратификации популяции путем использования родителей или здоровых братьев и сестер в качестве контрольной группы для исследуемого случая (пораженного потомства/брата или сестры). Наиболее часто используются два схожих теста: тест нарушения равновесия передачи (TDT) и гаплоидный относительный риск (HRR). Оба теста оценивают связь генетических маркеров в ядерных семьях посредством передачи от родителя к потомству. Если аллель повышает риск развития заболевания, то ожидается, что он будет передаваться от родителя к потомству чаще в популяциях, страдающих этим заболеванием.

Количественная ассоциация признаков

Количественный признак (см. количественный локус признака) – это измеримая характеристика, демонстрирующая непрерывную изменчивость, например, рост или вес. Количественные признаки часто имеют нормальное распределение в популяции. Помимо дизайна "случай-контроль", анализ ассоциаций количественных признаков может быть выполнен также с использованием несвязанной выборки из популяции или семейных трио, в которых количественный признак измеряется у потомства.

Доказательства

Доказательства ассоциации основаны на МНА, которые обычно базируются на исследованиях с большими выборками, таких как полногеномные исследования ассоциаций. Поскольку эмпирических данных, связывающих результаты исследований и дизайн этих исследований, недостаточно, механизмы возникновения смещений в генетических исследованиях ассоциаций изучены недостаточно хорошо.

Отчет о результатах

На основе признаков, как непрерывных, так и бинарных, оценки наследуемости (от 0 до 1, где 0 означает отсутствие наследуемости) обычно представляются как доля фенотипической изменчивости, объясняемая генетической изменчивостью, или как доля дисперсии, приходящаяся на генетическую изменчивость.