Введение
Большинство случаев SCN поддаются лечению гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (фильграстимом), который повышает уровень нейтрофилов и уменьшает тяжесть и частоту инфекций.
Генетика
Подтипы SCN OMIM Название Гена Ген хромосомы/локус MIM номер SCN1 ELANE 19p13.3 130130 SCN2 GFI1 1p22.1 SCN3 HAX1 1q21.3 SCN4 G6PC3 17q21.31 SCN5 VPS45 1q21.2 SCNX WASP Xp11.23 300392
Болезнь Костмана, SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но наиболее распространенный подтип синдрома Костмана, SCN1, является аутосомно-доминантным. Выделяют следующие подтипы синдрома Костмана: SCN1 – наиболее частая форма SCN, составляющая 60–80% всех случаев. Тот же ген мутирует при циклической нейтропении. GFI1 является репрессором нескольких транскрипционных процессов, включая ELANE. SCN4 ассоциирован со структурными аномалиями сердца, увеличением печени, перемежающейся тромбоцитопенией и выраженной поверхностной венозной сетью. В отличие от классической болезни Костмана, при SCN5 также наблюдается дефектная агрегация тромбоцитов (тромбастения) и миелофиброз. Этот тип устойчив к стимуляции фактором колоний гранулоцитов. В фибробластах отсутствует лизосомы, а в тромбоцитах – альфа-гранулы. В нейтрофилах и костном мозге происходит ускоренный апоптоз. Х-сцепленный SCN (SCNX) вызван мутацией в гене WASP на Xp11. SCN иногда может быть обусловлен мутациями в гене SBDS. Болезнь Костмана – это форма тяжелой врожденной нейтропении (SCN), в частности, тип 3 (SCN3), представляющий собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором выраженная хроническая нейтропения выявляется вскоре после рождения. Заболевание было впервые описано в 1956 году Рольфом Костманом, шведским врачом, в большой семье на севере Швеции. Хотя мутации в более чем 15 генах могут вызывать тяжелую врожденную нейтропению (в общем смысле), не все они обычно рассматриваются как SCN. Клиническая практика исключает две широкие категории врожденной нейтропении: заболевания, которые явно поражают несколько систем, а не преимущественно миелопоэз. Таким образом, SCN исключает тяжелую нейтропению, возникающую при врожденных заболеваниях, таких как синдром Швахмана-Диамонда, синдром Барта, синдром Чэдиака-Хигаши, синдром WHIM и гликогеноз I типа.
SCN1 is the commonest form of SCN, which accounts for 60 80% of SCN, This same gene is mutated in cyclic neutropenia. GFI1 is a repressor of several transcriptional processes, including ELANE, SCN4 is associated with structural cardiac abnormalities, enlarged liver, intermittent thrombocytopenia and a prominent superficial venous pattern. Unlike classical Kostmann disease, SCN5 also has defective platelet aggregation (thrombasthenia) and myelofibrosis. This type is refractory to granulocyte colony stimulating factor. There is an absence of lysosomes in fibroblasts and depletion of alpha granules in platelets. Accelerated apoptosis occurs in the neutrophils and bone marrow. X linked SCN (SCNX) is caused by mutation in the WASP gene on Xp11. SCN occasionally may arise from SBDS mutations. Kostmann disease is a form of severe congenital neutropenia (SCN), specifically type 3 (SCN3), which is a rare autosomal recessive condition in which severe chronic neutropenia is detected soon after birth. The disorder was discovered in 1956 in an extended family in northern Sweden by Rolf Kostmann, a Swedish doctor. Although mutations of more than 15 genes cause severe congenital neutropenia (in a general sense) not all of these are usually considered as SCN. Clinical usage excludes two broad categories of congenital neutropenia. Diseases are excluded that overtly affect multiple systems rather than impacting myelopoiesis most prominently. Thus SCN excludes the severe neutropenia which can occur in congenital diseases such as Shwachman–Diamond syndrome, Barth syndrome, Chédiak–Higashi syndrome, WHIM syndrome, and glycogen storage disease type Ib.
Патофизиология
Различные мутации приводят к преждевременному запуску апоптоза в миелоцитах, как правило, на стадии промиелоцитов, что вызывает их преждевременное разрушение или остановку созревания в костном мозге. Неэффективное образование нейтрофилов ведет к снижению абсолютного числа нейтрофилов и, как следствие, к повышенной восприимчивости к инфекциям. Помимо этого, могут присутствовать и другие лежащие в основе молекулярные/генетические изменения, вызывающие мутации ДНК и геномную нестабильность, которые способствуют началу и прогрессированию данного заболевания.
Диагноз
Основным признаком синдрома Костмана является хронически низкое количество абсолютных нейтрофилов (АНК), менее 500/мм3, как правило, менее 200/мм3. Другими важными признаками являются степень выраженности нейтропении, время ее появления (с рождения, а не развивающаяся позже) и нормальные показатели других анализов (гемоглобин, тромбоциты, общее состояние здоровья). Изолированная нейтропения у младенцев может наблюдаться при вирусных инфекциях, аутоиммунной нейтропении младенчества, угнетении костного мозга лекарственными препаратами или токсинами, гиперспленизме и пассивном транспорте материнских IgG через плаценту. Более 90% случаев ССК (синдрома Костмана) поддаются лечению гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (филграстимом), что значительно улучшает прогноз выживания.