Введение

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), также известный как агаммаглобулинемия швейцарского типа, – редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением развития функциональных Т-клеток и В-клеток, вызванное многочисленными генетическими мутациями, приводящими к различным клиническим проявлениям. ТКИД включает в себя дефектный ответ антител, обусловленный либо непосредственным поражением В-лимфоцитов, либо неправильной активацией В-лимфоцитов из-за нефункциональных Т-хелперов. В результате оба "звена" (В-клетки и Т-клетки) адаптивной иммунной системы оказываются нарушены из-за дефекта в одном из нескольких возможных генов. ТКИД – наиболее тяжелая форма первичных иммунодефицитов, и на сегодняшний день известно как минимум девять различных генов, мутации в которых приводят к различным формам ТКИД. Заболевание также известно как "болезнь мальчика в пузыре" и "болезнь ребенка в пузыре", поскольку его жертвы крайне восприимчивы к инфекционным заболеваниям, и некоторые из них, такие как Дэвид Веттер, стали известны тем, что жили в стерильной среде. ТКИД является следствием настолько серьезного ослабления иммунной системы, что ее можно считать практически отсутствующей. Пациенты с ТКИД обычно страдают от тяжелых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций в раннем возрасте и часто проявляют интерстициальное заболевание легких, хроническую диарею и задержку роста и развития.

Диагноз

Ранняя диагностика SCID обычно затруднена из-за необходимости применения сложных методов скрининга. Ряд симптомов может указывать на возможность SCID у ребенка, таких как семейный анамнез младенческой смертности, хронический кашель, гипернадутость легких и стойкие инфекции. Подсчет общего количества лимфоцитов в крови часто рассматривается как надежный метод диагностики SCID, однако более высокие показатели лимфоцитов в детском возрасте могут повлиять на результаты. Клиническая диагностика на основе генетических дефектов также является возможной диагностической процедурой, применяемой в Великобритании. Некоторые формы SCID могут быть выявлены путем секвенирования ДНК плода при наличии известной истории заболевания в семье. В противном случае, SCID обычно не диагностируется до шестимесячного возраста, что проявляется в повторных инфекциях. Задержка в диагностике объясняется тем, что новорожденные в первые недели жизни обладают антителами, полученными от матери, и дети с SCID выглядят здоровыми.

Обследование новорожденных

В ряде стран все новорожденные тестируются на SCID в рамках стандартного неонатального скрининга. По состоянию на сентябрь 2022 года доля новорожденных, охваченных скринингом, возросла во всем мире: 100% в Соединенных Штатах, 78% в Европе, 32% в Латинской Америке, 26% на Ближнем Востоке и в Северной Африке, 13% в Азиатско-Тихоокеанском регионе и 0% в Центральной Америке. Внедрение неонатального скрининга и генетического тестирования во многих странах позволило выявлять и начинать лечение на ранних стадиях, до развития тяжелых инфекций, что постепенно повысило пятилетнюю выживаемость новорожденных с SCID примерно до 90%. Во всех штатах США проводится скрининг новорожденных на SCID с использованием количественной ПЦР в реальном времени для измерения концентрации круговых делеций рецепторов Т-клеток.

Лечение

Наиболее распространенным методом лечения SCID является трансплантация костного мозга, которая оказалась очень успешной при использовании подходящего донора, будь то родственник или неродственник, или полусовместимого донора, которым может быть один из родителей. Трансплантация с полусовместимым донором называется гаплоидентичной. Гаплоидентичная трансплантация костного мозга требует удаления всех зрелых Т-клеток из донорского костного мозга, чтобы избежать развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Соответственно, формирование функциональной иммунной системы у пациента, получившего гаплоидентичный костный мозг, занимает больше времени, чем у пациента, получившего совместимый трансплантат. Первым зарегистрированным случаем успешной трансплантации был испанский ребенок, находившийся на лечении в Мемориальном онкологическом центре Слоан-Кеттеринга в 1982 году в Нью-Йорке. Однако такие осложнения, как РТПХ, было бы трудно обнаружить или вылечить, если бы они возникли. В последнее время генная терапия рассматривается как альтернатива трансплантации костного мозга. Исследуется возможность трансдукции отсутствующего гена в гематопоэтические стволовые клетки с использованием вирусных векторов при ADA SCID и X-сцепленном SCID. В 1990 году четырехлетняя Ашанти ДеСильва стала первым пациентом, успешно прошедшим генную терапию. Исследователи взяли образцы крови ДеСильвы, выделили некоторые из ее лейкоцитов и использовали ретровирус для введения в них здорового гена аденозиндеаминазы (АДА). Затем эти клетки были возвращены в ее организм и начали экспрессировать нормальный фермент. Это, в сочетании с еженедельными инъекциями АДА, скорректировало ее дефицит. Однако одновременное применение инъекций АДА может снизить эффективность генной терапии, поскольку трансдуцированные клетки не будут иметь селективного преимущества для пролиферации, если нетрансдуцированные клетки смогут выжить в присутствии вводимого АДА. В 2000 году «успех» генной терапии привел к появлению у пациентов с SCID функциональной иммунной системы. Эти исследования были остановлены, когда было обнаружено, что у двух из десяти пациентов в одном из исследований развилась лейкемия в результате вставки гена, переносимого ретровирусом, вблизи онкогена. К 2007 году лейкемия развилась у четырех из десяти пациентов. Работа по совершенствованию генной терапии сейчас сосредоточена на модификации вирусного вектора для снижения вероятности онкогенеза и использовании цинковых пальцевых нуклеаз для более точного нацеливания на вставку генов. В исследованиях ADA SCID, которые не включают ген гамма-с, который может быть онкогенным при экспрессии ретровирусом, пока не было зарегистрировано случаев лейкемии. С момента лечения Ашанти ДеСильвы в 1990 году, которое считается первым успехом генной терапии, и до 2014 года около 60 пациентов были пролечены от ADA SCID или X SCID с использованием ретровирусных векторов. Как упоминалось ранее, случаи лейкемии вынудили исследователей внести изменения для повышения безопасности. В 2019 году был описан новый метод, использующий модифицированную версию вируса ВИЧ в качестве лентивирусного вектора для лечения восьми детей с X SCID.

Существуют также не радикальные методы лечения SCID. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров для предотвращения физического контакта с другими людьми, чтобы изолировать пациента от вредных патогенов, присутствующих в окружающей среде. Другим не радикальным методом лечения пациентов с ADA SCID является энзимзаместительная терапия, при которой пациенту вводят аденозиндеаминазу, конъюгированную с полиэтиленгликолем (ПЭГ-АДА), которая метаболизирует токсичные субстраты фермента АДА и предотвращает их накопление.

Эпидемиология

Наиболее часто цитируемая оценка распространенности СКИД составляет примерно один случай на 100 000 рождений, хотя некоторые полагают, что это занижает реальную распространенность; отдельные оценки предполагают, что частота встречаемости может достигать одного случая на 50 000 живорожденных. В связи с особой генетической природой СКИД, более высокая распространенность может наблюдаться в определенных регионах и культурах, где распространены браки между кровными родственниками (то есть внутри родственных связей). В марокканском исследовании сообщалось, что 75% семей марокканских пациентов с СКИД имеют кровное родство. Недавние исследования указывают на то, что один из каждых 2500 детей из народа навахо наследует тяжелый комбинированный иммунодефицит. Это состояние является значительной причиной заболеваемости и смертности среди детей навахо. Продолжающиеся исследования выявляют аналогичную генетическую картину среди близкородственного народа апачей.

SCID у животных

Мыши SCID использовались и продолжают использоваться в исследованиях заболеваний, вакцин и трансплантации, особенно в качестве моделей животных для оценки безопасности новых вакцин или терапевтических средств для людей с ослабленной иммунной системой. Мыши SCID также являются полезной моделью для изучения иммунной системы человека и ее взаимодействия с заболеваниями, инфекциями и раком. Например, нормальные штаммы мышей могут быть подвергнуты летальному облучению, что приводит к гибели всех быстро делящихся клеток. Затем этим мышам проводят трансплантацию костного мозга от доноров SCID, что позволяет прижиться мононуклеарным клеткам периферической крови человека (PBMC). Этот метод можно использовать для изучения того, способны ли мыши с дефицитом Т-клеток осуществлять гематопоэз после получения человеческих PBMC. Рецессивный ген, вызывающий клинические признаки, сходные с таковыми у людей, поражает арабских лошадей. Заболевание остается смертельным, поскольку лошадь неизбежно погибает от оппортунистической инфекции в течение первых четырех-шести месяцев жизни. Однако носителей, сами не страдающих от заболевания, можно выявить с помощью ДНК-теста. Следовательно, осторожное племенное разведение позволяет избежать риска рождения больного жеребенка. Собака – еще одно животное с хорошо изученной патологией SCID. Известны две формы: Х-сцепленная SCID у бассет-хаундов, имеющая схожую онтологию с Х-сцепленной SCID у людей, и аутосомно-рецессивная форма, наблюдаемая у одной линии джек-рассел-терьеров, которая аналогична SCID у арабских лошадей и мышей.