Multiple endocrine neoplasia type 1

Введение

Многократная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1) является одной из группы заболеваний, многократных эндокринных неоплазий, которые влияют на эндокринную систему через развитие неопластических поражений в гипофизе, паратиреоидной железе и поджелудочной железе. У людей с этим расстройством часто развиваются множественные эндокринные и неэндокринные опухоли. Впервые он был описан Полом Вермером в 1954 году.

Паратиреоидная

Гиперпаратиреоз присутствует у ≥ 90% пациентов. Наиболее распространенным проявлением является бессимптомная гиперкальциемия: примерно у 25% пациентов наблюдаются признаки нефролитиаза или нефрокальциноза. В отличие от спорадических случаев гиперпаратиреоза, диффузная гиперплазия или множественные аденомы чаще встречаются, чем одиночные аденомы.

Панкреас

Опухоли островковых клеток поджелудочной железы являются сегодня основной причиной смерти у людей с МЕН 1. Опухоли встречаются у 60 - 80% людей с МЕН 1 и обычно являются мультицентрическими. Чаще всего встречаются множественные аденомы или диффузная гиперплазия островковых клеток. Около 30% опухолей являются злокачественными и имеют локальные или отдаленные метастазы. Около 10 - 15% опухолей островковых клеток происходят из β-клеток, выделяют инсулин (инсулиномы) и могут вызывать гипогликемию натощак. Опухоли бета- клеток чаще встречаются у пациентов в возрасте < 40 лет. Большинство опухолей островковых клеток выделяют полипептид поджелудочной железы, клиническое значение которого неизвестно. Гастрин выделяется многими опухолями не-β-клеток (повышенная секреция гастрина в MEN 1 также часто происходит из двенадцатиперстной кишки). Увеличение секреции гастрина увеличивает кислотность желудка, которая может инактивировать липазу поджелудочной железы, что приводит к диарее и стеаторрее. Увеличение секреции гастрина также приводит к пептической язве у > 50% пациентов с МЕН 1. Обычно язвы имеют множественное или атипичное расположение, и часто кровоточат, перфорируются или замыкаются. Пептическая язва может быть нелечимой и осложненной. Среди пациентов с синдромом Цолингера Эллисона от 20 до 60% имеют МЕН 1. При опухолях не-β-клеток может развиться тяжелая секреторная диарея, вызывающая истощение жидкости и электролитов. Этот комплекс, называемый водянистой диареей, гипокалемией и синдромом ахлоргидрии (VIPoma), был приписан к вазоактивному кишечному полипептиду, хотя другие кишечные гормоны или секретагоги (включая простагландины) могут способствовать этому. Гиперсекреция глюкагона, соматостатина, хромогранина или кальцитонина, эктопическая секреция АКТГ, приводящая к синдрому Кушинга, и гиперсекреция гормона высвобождения соматотропина (вызывающего акромегалию) иногда встречаются в опухолях не-β-клеток. Все эти симптомы редки у пациентов с МЕН 1. Нефункциональные опухоли поджелудочной железы также встречаются у пациентов с MEN 1 и могут быть наиболее распространенным типом панкреатодуоденальной опухоли у пациентов с MEN 1. Размер нефункционирующей опухоли коррелирует с риском метастазирования и смерти.

Pancreatic islet cell tumors are today the major cause of death in persons with MEN 1. Tumors occur in 60 80% of persons with MEN 1 and they are usually multicentric. Multiple adenomas or diffuse islet cell hyperplasia commonly occurs. About 30% of tumors are malignant and have local or distant metastases. About 10 15% of islet cell tumors originate from a β cell, secrete insulin (insulinoma), and can cause fasting hypoglycemia. β cell tumors are more common in patients < 40 years of age. Most islet cell tumors secrete pancreatic polypeptide, the clinical significance of which is unknown. Gastrin is secreted by many non–β cell tumors (increased gastrin secretion in MEN 1 also often originates from the duodenum). Increased gastrin secretion increases gastric acid, which may inactivate pancreatic lipase, leading to diarrhea and steatorrhea. Increased gastrin secretion also leads to peptic ulcers in > 50% of MEN 1 patients. Usually the ulcers are multiple or atypical in location, and often bleed, perforate, or become obstructed. Peptic ulcer disease may be intractable and complicated. Among patients presenting with Zollinger Ellison syndrome, 20 to 60% have MEN 1. A severe secretory diarrhea can develop and cause fluid and electrolyte depletion with non–β cell tumors. This complex, referred to as the watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria syndrome (VIPoma) has been ascribed to vasoactive intestinal polypeptide, although other intestinal hormones or secretagogues (including prostaglandins) may contribute. Hypersecretion of glucagon, somatostatin, chromogranin, or calcitonin, ectopic secretion of ACTH resulting in Cushing's syndrome, and hypersecretion of somatotropin–releasing hormone (causing acromegaly) sometimes occur in non–β cell tumors. All of these are rare in MEN 1. Nonfunctioning pancreatic tumors also occur in patients with MEN 1 and may be the most common type of pancreatoduodenal tumor in MEN 1. The size of the nonfunctioning tumor correlates with risk of metastasis and death.

Гипофиз

Опухоли гипофиза встречаются у 15 - 42% пациентов с МЕН 1. От 25 до 90% - это пролактиномы. Около 25% опухолей гипофиза выделяют гормон роста или гормон роста и пролактин. Избыток пролактина может вызвать галакторею, а избыток гормона роста вызывает акромегалию, клинически неотличимую от спорадически возникающей акромегалии. Около 3% опухолей выделяют АКТГ, вызывая болезнь Кушинга. Большинство остальных не функционируют. Местное расширение опухоли может вызвать нарушения зрения, головную боль и гипофизу. Опухоли гипофиза у пациентов с МЕН 1 кажутся более крупными и более агрессивными, чем спорадические опухоли гипофиза.

Другие проявления

Аденомы надпочечников встречаются иногда у пациентов с МЕН 1. В результате гормональная секреция редко изменяется, и значение этих нарушений неясно. Карциноидные опухоли, особенно из эмбриологического предкишечника (легкие, тимус), встречаются в отдельных случаях. Также могут возникать множественные подкожные и висцеральные липомы, ангиофибромы и коллагеномы.

Генетическая

Люди с множественной эндокринной неоплазией типа 1 рождаются с одной мутировавшей копией гена MEN1 в каждой клетке. и является общей чертой, наблюдаемой при наследственных дефектах в генах, подавляющих опухоль. Онкогены могут стать неопластичными только с одной активирующей мутацией, но опухолевые супрессоры, унаследованные от матери и отца, должны быть повреждены, прежде чем они потеряют свою эффективность. Исключение из "гипотезы двух ударов" возникает, когда гены-супрессоры проявляют ответ на дозу, например, ATR. Точная функция MEN1 и белка, менин, продуцируемого этим геном, неизвестна, но следуя правилам наследования "гипотезы двух ударов", указывается, что он действует как туморосупрессор.

Типы

Многократная эндокринная неоплазия или МЭН - это часть группы заболеваний, которые влияют на сеть гормонопроизводящих желез (эндокринную систему) организма. Гормоны - это химические вещества, которые проходят через кровоток и регулируют работу клеток и тканей по всему телу. Многократная эндокринная неоплазия включает опухоли по крайней мере в двух эндокринных железах; опухоли могут также развиваться в других органах и тканях. Эти опухоли могут быть нераковыми (доброкачественными) или раковыми (злокачественными). Если опухоли становятся раковыми, в некоторых случаях это может угрожать жизни. Две основные формы множественной эндокринной неоплазии называются тип 1 и тип 2. Эти два типа часто путают из-за их сходных названий. Однако тип 1 и тип 2 отличаются по генным признакам, типам вырабатываемых гормонов, а также по характерным признакам и симптомам. Эти нарушения значительно увеличивают риск развития множества раковых и нераковых опухолей в таких железах, как паратиреоидная, гипофизная и поджелудочная железа. Многократная эндокринная неоплазия возникает, когда опухоли обнаруживаются как минимум в двух из трех основных эндокринных желез (паратиреоидной, гипофизной и панкреатической двенадцатиперстной железы). Опухоли могут также развиваться в органах и тканях, отличных от эндокринных желез. Если опухоли становятся раковыми, в некоторых случаях это может угрожать жизни. Это заболевание поражает 1 из 30 000 человек. Хотя многие различные типы гормоногенерирующих опухолей связаны с множественной эндокринной неоплазией, опухоли паратиреоидной железы, гипофиза и поджелудочной железы наиболее часто встречаются при множественной эндокринной неоплазии 1 типа. Передозировка паратиреоидной железы (гиперпаратиреоз) является наиболее распространенным признаком этого расстройства. Гиперпаратиреоз нарушает нормальный баланс кальция в крови, что может привести к появлению камней в почках, истончению костей (остеопороз), высокому кровяному давлению (гипертонии), потере аппетита, тошноте, слабости, усталости и депрессии. Неоплазия гипофиза может проявляться в виде пролактиномы, при которой секретируется слишком много пролактина, подавляя высвобождение гонадотропинов, вызывая снижение половых гормонов, таких как тестостерон. Опухоль гипофиза у MEN1 может быть большой и вызывать симптомы, сжимая прилегающие ткани. Опухоли поджелудочной железы, связанные с MEN 1, обычно образуются в бета- клетках островков Лангерхана, вызывая избыточную секрецию инсулина, что приводит к понижению уровня глюкозы в крови (гипогликемия). Однако многие другие опухоли поджелудочной железы островков Лангерханса могут возникать у МЕН 1. Одна из них, связанная с альфа-клетками, вызывает избыточную секрецию глюкагона, что приводит к классической триаде высокого уровня глюкозы в крови (гипергликемии), сыпи, называемой некролитической миграционной эритемой, и потере веса. Гастринома вызывает избыточную секрецию гормона гастрина, в результате чего происходит избыточное производство кислоты кислородопроизводящими клетками желудка (париетальными клетками) и созвездие последующих явлений, известных как синдром Цолингера Эллисона. Синдром Цолингера Эллисона может включать в себя тяжелые язвы желудка, боль в животе, потерю аппетита, хроническую диарею, недоедание и последующую потерю веса. Другие опухоли, не связанные с бета-островиками, связанные с MEN1, обсуждаются ниже.

Multiple endocrine neoplasia or MEN is part of a group of disorders that affect the body's network of hormone producing glands (the endocrine system). Hormones are chemical messengers that travel through the bloodstream and regulate the function of cells and tissues throughout the body. Multiple endocrine neoplasia involves tumors in at least two endocrine glands; tumors can also develop in other organs and tissues. These growths can be noncancerous (benign) or cancerous (malignant). If the tumors become cancerous, some cases can be life threatening. The two major forms of multiple endocrine neoplasia are called type 1 and type 2. These two types are often confused because of their similar names. However, type 1 and type 2 are distinguished by the genes involved, the types of hormones made, and the characteristic signs and symptoms. These disorders greatly increase the risk of developing multiple cancerous and noncancerous tumors in glands such as the parathyroid, pituitary, and pancreas. Multiple endocrine neoplasia occurs when tumors are found in at least two of the three main endocrine glands (parathyroid, pituitary, and pancreatico duodenum). Tumors can also develop in organs and tissues other than endocrine glands. If the tumors become cancerous, some cases can be life threatening. The disorder affects 1 in 30,000 people. Although many different types of hormone producing tumors are associated with multiple endocrine neoplasia, tumors of the parathyroid gland, pituitary gland, and pancreas are most frequent in multiple endocrine neoplasia type 1. MEN1 associated overactivity of these three endocrine organs are briefly described here:
Overactivity of the parathyroid gland (hyperparathyroidism) is the most common sign of this disorder. Hyperparathyroidism disrupts the normal balance of calcium in the blood, which can lead to kidney stones, thinning of the bones (osteoporosis), high blood pressure (hypertension), loss of appetite, nausea, weakness, fatigue, and depression. Neoplasia in the pituitary gland can manifest as prolactinomas whereby too much prolactin is secreted, suppressing the release of gonadotropins, causing a decrease in sex hormones such as testosterone. Pituitary tumor in MEN1 can be large and cause signs by compressing adjacent tissues. Pancreatic tumors associated with MEN 1 usually form in the beta cells of the islets of Langerhans, causing over secretion of insulin, resulting in low blood glucose levels (hypoglycemia). However, many other tumors of the pancreatic Islets of Langerhans can occur in MEN 1. One of these, involving the alpha cells, causes over secretion of glucagon, resulting in a classic triad of high blood glucose levels (hyperglycemia), a rash called necrolytic migratory erythema, and weight loss. Gastrinoma causes the over secretion of the hormone gastrin, resulting in the over production of acid by the acid producing cells of the stomach (parietal cells) and a constellation of sequelae known as Zollinger Ellison syndrome. Zollinger Ellison syndrome may include severe gastric ulcers, abdominal pain, loss of appetite, chronic diarrhea, malnutrition, and subsequent weight loss. Other non beta islet cell tumors associated with MEN1 are discussed below.

Лечение

Лечение опухолей паратиреоиды - открытое двустороннее исследование с субтотальной (3/4) или полной паратиреоидэктомией. В случае полной паратиреоидэктомии может быть рассмотрена возможность самоимплантации. Оптимальное время проведения этой операции еще не установлено, но ее должен выполнить опытный эндокринный хирург. Лечение, открытое Джозефом Шепардом в 1997 2001 не дает лекарства, а, скорее, продлевает продолжительность жизни. Лечение требует постоянного наблюдения за 1 из 30 000 пациентов, страдающих МЕН 1. В случае злокачественного заболевания эндокринные опухоли поджелудочной железы лечатся хирургическим путем и цитотоксическими препаратами. Опухоли гипофиза лечатся хирургическим путем (акромегалия и Мб. Кушинга) или лекарства (пролактиномы).