Множественный эндокринный неоплазия 2 типа: диагностика и генетика
Multiple endocrine neoplasia type 2
Множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН2): симптомы, причины возникновения опухолей щитовидной железы, надпочечников и других эндокринных органов.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Многократная эндокринная неоплазия 2 типа (также известная как "Феохромоцитома (кодоны 630 и 634) и медуллярный рак щитовидной железы, продуцирующий амилоид") – это группа заболеваний, связанных с опухолями эндокринной системы. Опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными. Они обычно возникают в эндокринных органах (например, щитовидной железе, паращитовидных железах и надпочечниках), но также могут встречаться в эндокринных тканях органов, которые обычно не рассматриваются как эндокринные. MEN2 является подтипом множественной эндокринной неоплазии (MEN) и сам имеет различные подтипы, как описано ниже. Варианты MEN2A ассоциируются с болезнью Гиршпрунга. Скрининг на наличие этого состояния можно начинать с восьмилетнего возраста для выявления феохромоцитомы.
Multiple endocrine neoplasia type 2 (also known as "Pheochromocytoma (codons 630 and 634) and amyloid producing medullary thyroid carcinoma",) is a group of medical disorders associated with tumors of the endocrine system. The tumors may be benign or malignant (cancer). They generally occur in endocrine organs (e. g. thyroid, parathyroid, and adrenals), but may also occur in endocrine tissues of organs not classically thought of as endocrine. MEN2 is a sub type of MEN (multiple endocrine neoplasia) and itself has sub types, as discussed below. Variants in MEN2A have been associated with Hirschsprung disease. Screening for this condition can begin as young as eight years old for Pheochromocytoma.
Признаки и симптомы
MEN2 может проявляться признаком или симптомом, связанным с опухолью, или, в случае множественной эндокринной неоплазии типа 2b, с характерными особенностями опорно-двигательного аппарата и/или губ и/или желудочно-кишечного тракта. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) является наиболее частым первоначальным диагнозом. Иногда феохромоцитома или первичный гиперпаратиреоз могут быть установлены в качестве первоначального диагноза. Феохромоцитома встречается в 33–50% случаев MEN2. При MEN2A первичный гиперпаратиреоз наблюдается в 10–50% случаев и обычно диагностируется после третьего десятилетия жизни. Редко он может проявляться в детском возрасте или быть единственным клиническим проявлением этого синдрома. MEN2A сочетает медуллярный рак щитовидной железы с феохромоцитомой примерно в 20–50% случаев и с первичным гиперпаратиреозом в 5–20% случаев. MEN2B сочетает медуллярный рак щитовидной железы с феохромоцитомой в 50% случаев, с марфаноидной внешностью и с нейрофиброматозом слизистых оболочек и пищеварительной системы. При семейной изолированной форме медуллярного рака щитовидной железы другие компоненты заболевания отсутствуют. В обзоре 85 пациентов у 70 был диагностирован MEN2A и у 15 – MEN2B. Белок, кодируемый геном RET, играет важную роль в системе передачи сигналов TGF-бета (трансформирующего фактора роста-бета). Поскольку система TGF-бета функционирует в нервной ткани по всему организму, вариации в гене RET могут оказывать влияние на нервную ткань во всем теле. MEN2 обычно возникает в результате варианта гена RET, приводящего к усилению функции. Другие заболевания, такие как болезнь Гиршпрунга, возникают в результате вариантов, приводящих к потере функции. OMIM # содержит перечень синдромов, связанных с геном RET.
MEN2 can present with a sign or symptom related to a tumor or, in the case of multiple endocrine neoplasia type 2b, with characteristic musculoskeletal and/or lip and/or gastrointestinal findings. Medullary thyroid carcinoma (MTC) represents the most frequent initial diagnosis. Occasionally pheochromocytoma or primary hyperparathyroidism may be the initial diagnosis. Pheochromocytoma occurs in 33 50% of MEN2 cases. In MEN2A, primary hyperparathyroidism occurs in 10–50% of cases and is usually diagnosed after the third decade of life. Rarely, it may present in childhood or be the sole clinical manifestation of this syndrome. MEN2A associates medullary thyroid carcinoma with pheochromocytoma in about 20–50% of cases and with primary hyperparathyroidism in 5–20% of cases. MEN2B associates medullary thyroid carcinoma with pheochromocytoma in 50% of cases, with marfanoid habitus and with mucosal and digestive neurofibromatosis. In familial isolated medullary thyroid carcinoma the other components of the disease are absent. In a review of 85 patients 70 had MEN2A and 15 had MEN2B. The protein produced by the RET gene plays an important role in the TGF beta (transforming growth factor beta) signaling system. Because the TGF beta system operates in nervous tissues throughout the body, variations in the RET gene can have effects in nervous tissues throughout the body. MEN2 generally results from a gain of function variant of a RET gene. Other diseases, such as Hirschsprung disease, result from loss of function variants. OMIM # lists the syndromes associated with the RET gene.
Генетика
При наследственном характере множественная эндокринная неоплазия 2 типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что у заболевшего человека один из родителей страдает этим заболеванием, а также возможно наличие пораженных братьев, сестер и детей. Однако некоторые случаи возникают в результате спонтанных новых мутаций в гене RET. Эти случаи наблюдаются у людей, в семьях которых ранее не было случаев этого заболевания. Например, при MEN2B около половины всех случаев обусловлены спонтанными новыми мутациями.
When inherited, multiple endocrine neoplasia type 2 is transmitted in an autosomal dominant pattern, which means affected people have one affected parent, and possibly affected siblings and children. Some cases, however, result from spontaneous new mutations in the RET gene. These cases occur in people with no family history of the disorder. In MEN2B, for example, about half of all cases arise as spontaneous new mutations.
Диагноз
Подозрение на диагноз возникает у пациента с семейным анамнезом двух из трех классических опухолей (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, аденома паращитовидной железы) или синдрома МЭН 2, при наличии у него одной из этих опухолей. Диагноз подтверждается генетическим тестированием на наличие мутации в гене RET.
Diagnosis is suspected when a patient with family history of two of the three classical tumors (medullary thyroid cancer, pheochromocytoma, parathyroid adenoma) or MEN2 presents with one of the classical tumors. It is confirmed by genetic testing for mutation in RET gene.
Различия в представлении
Как отмечалось, все типы МЭН2 включают феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. МЭН2A дополнительно характеризуется наличием гиперплазии паращитовидных желез. МЭН2B дополнительно характеризуется наличием мукокутанных нейром, желудочно-кишечными симптомами (например, запорами и метеоризмом) и мышечной гипотонией. МЭН2B может проявляться марфаноидным телосложением.
As noted, all types of MEN2 include pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma. MEN2A is additionally characterized by the presence of parathyroid hyperplasia. MEN2B is additionally characterized by the presence of mucocutaneous neuroma, gastrointestinal symptoms (e. g. constipation and flatulence), and muscular hypotonia. MEN2B can present with a Marfanoid habitus.
Классификация
До того, как стали доступны генетические тесты, тип и локализация опухолей определяли, какой тип MEN2 у человека. Генетическое тестирование теперь позволяет поставить диагноз до развития опухолей или симптомов. В таблице в статье о множественной эндокринной неоплазии сравниваются различные синдромы МЭН. MEN2 и MEN1 – это различные состояния, несмотря на схожие названия. MEN2 включает MEN2A, MEN2B и семейный медуллярный рак щитовидной железы (FMTC). Общей особенностью трех подтипов MEN2 является высокая предрасположенность к развитию медуллярной карциномы щитовидной железы. Вариант MEAs 2A был описан в 1989 году. Этот вариант также характеризуется наличием очагов кожного амилоидоза в средней и верхней части спины и наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Before gene testing was available, the type and location of tumors determined which type of MEN2 a person had. Gene testing now allows a diagnosis before tumors or symptoms develop. A table in the multiple endocrine neoplasia article compares the various MEN syndromes. MEN2 and MEN1 are distinct conditions, despite their similar names. MEN2 includes MEN2A, MEN2B and familial medullary thyroid cancer (FMTC). The common feature among the three sub types of MEN2 is a high propensity to develop medullary thyroid carcinoma. A variant of MEAs 2A was described in 1989. This variant also has patches of cutaneous amyloidosis in the mid/upper back and is inherited in an autosomal dominant fashion.
Управление
Лечение пациентов с МЕН2 включает тиреоидэктомию с диссекцией центральных шейных и двусторонних лимфатических узлов при медуллярном раке щитовидной железы, одностороннюю адреналэктомию при односторонней феохромоцитоме или двустороннюю адреналэктомию при поражении обеих желез, а также селективную резекцию патологических паращитовидных желез при первичном гиперпаратиреозе. Рекомендуется проведение семейного генетического скрининга для выявления лиц, находящихся в группе риска развития заболевания, что позволяет начать раннее лечение посредством профилактической тиреоидэктомии и обеспечить им максимальные шансы на выздоровление.
Management of MEN2 patients includes thyroidectomy including cervical central and bilateral lymph nodes dissection for MTC, unilateral adrenalectomy for unilateral pheochromocytoma or bilateral adrenalectomy when both glands are involved and selective resection of pathologic parathyroid glands for primary hyperparathyroidism. Familial genetic screening is recommended to identify at risk subjects who will develop the disease, permitting early management by performing prophylactic thyroidectomy, giving them the best chance of cure.
Прогноз
Прогноз при МЭН2 в основном определяется стадией медуллярного рака щитовидной железы, что обуславливает необходимость проведения полной тиреоидэктомии при впервые выявленных случаях МРЩЖ и ранней тиреоидэктомии для лиц, находящихся в группе риска.
Prognosis of MEN2 is mainly related to the stage dependant prognosis of MTC indicating the necessity of a complete thyroid surgery for index cases with MTC and the early thyroidectomy for screened at risk subjects.