Введение

Белок-кодирующий ген вида Homo sapiens. Убиквитин-подобный модифицирующий фермент-активатор 1 (UBA1) — это фермент, кодируемый геном UBA1 у человека. UBA1 участвует в убиквитинировании и пути NEDD8, необходимом для правильного сворачивания и деградации белков, а также во многих других биологических процессах. Этот белок связан с X-сцепленной спинальной мышечной атрофией 2 типа, нейродегенеративными заболеваниями и раком.

Ген

Ген UBA1 расположен в полосе хромосомы Xp11.23 и состоит из 31 экзона.

Белок

UBA1 для убиквитина (Ub) является мономерным белком массой 110–120 кДа, а UBA1 для убиквитиноподобных белков (Ubls) NEDD8 и SUMO – гетеродимерными комплексами с сопоставимой молекулярной массой. Все эукариотические UBA1 содержат двойное повторение домена, происходящего от бактериальных белков MoeB и ThiF, по одному экземпляру которого находится в N-концевой и C-концевой половине UBA1 для Ub, или в отдельных субъединицах UBA1 для NEDD8 и SUMO. UBA1 для Ub состоит из четырех структурных элементов: во-первых, аденилирующие домены, состоящие из двух мотивов гомологии MoeB/ThiF, последний из которых связывает АТФ и Ub; во-вторых, каталитические полудомены, содержащие цистеин активного центра E1, вставленный в каждый из аденилирующих доменов; в-третьих, четырехспиральный пучок, представляющий собой вторую вставку в неактивный аденилирующий домен и непосредственно следующий за первым каталитическим полудоменом; и, в-четвертых, C-концевой домен, имеющий структуру убиквитина, который рекрутирует специфические E2-ферменты.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, катализирует первый этап конъюгации, или убиквитинирования, для маркировки клеточных белков к деградации. В частности, UBA1 катализирует АТФ-зависимое аденилирование убиквитина, тем самым формируя тиоэфирную связь между ними. Он также продолжает участвовать в последующих стадиях убиквитинирования в качестве переносчика Ub. Существует только два человеческих фермента, активирующих убиквитин – UBA1 и UBA6, и, следовательно, UBA1 в основном отвечает за убиквитинирование белков у человека, а также играет роль при раке и опухолях. Поскольку UBA1 участвует во множестве биологических процессов, существует опасение, что ингибирование UBA1 может также повредить нормальные клетки. Тем не менее, доклинические испытания ингибитора UBA1 на мышах с лейкемией не выявили дополнительных токсических эффектов для нормальных клеток, а успех других препаратов, нацеленных на плейотропные мишени, также подтверждает безопасность использования ингибитора UBA1 в лечении рака.