Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Наследственное генетическое заболевание, приводящее к мышечной слабости.
Inherited genetic condition resulting in muscle weakness
Наследственные инклюзивные миопатии тела (HIBM) – это группа редких генетических заболеваний с различными проявлениями. Как правило, это нейромускулярные расстройства, характеризующиеся развитием мышечной слабости у молодых взрослых. Наследственные инклюзивные миопатии тела включают как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мышечные нарушения, демонстрирующие вариабельную экспрессию (фенотип) у разных людей, но все они имеют схожие структурные особенности в мышцах. HIBM – это группа заболеваний, вызывающих мышечную атрофию, которые редко встречаются в общей популяции. Одна из аутосомно-рецессивных форм HIBM известна как IBM2 или GNE-миопатия, являющаяся распространенным генетическим заболеванием среди людей иранского еврейского происхождения. IBM2 также выявлена у других этнических групп по всему миру, включая представителей азиатского, европейского, южноамериканского и ближневосточного происхождения. В Японии и других странах Восточной Азии это заболевание известно как дистальная миопатия с ободковыми вакуолями (DMRV). IBM2 вызывает прогрессирующую мышечную слабость и атрофию. Мышечная атрофия обычно начинается в возрасте 20–30 лет, хотя зарегистрированы случаи раннего начала в 17 лет и позднего – в 52 года. Заболевание может прогрессировать до выраженной инвалидности в течение 10–15 лет, приводя к тому, что многие люди с IBM2 нуждаются в постоянном использовании инвалидной коляски. Степень слабости и тяжесть заболевания могут варьироваться у разных людей. У некоторых первыми признаками является слабость в ногах, у других – более быстрое ослабление рук, чем ног. IBM2, по-видимому, не влияет на мозг, внутренние органы или чувствительность. Четырехглавые мышцы (квадрицепсы) относительно сохранны и остаются сильными до поздних стадий заболевания, поэтому IBM2 часто называют миопатией с сохранностью квадрицепсов (QSM).
Hereditary inclusion body myopathies (HIBM) are a group of rare genetic disorders which have different symptoms. Generally, they are neuromuscular disorders characterized by muscle weakness developing in young adults. Hereditary inclusion body myopathies comprise both autosomal recessive and autosomal dominant muscle disorders that have a variable expression (phenotype) in individuals, but all share similar structural features in the muscles. HIBMs are a group of muscle wasting disorders that are uncommon in the general world population. One autosomal recessive form of HIBM is known as IBM2 or GNE myopathy, which is a common genetic disorder amongst people of Iranian Jewish descent. IBM2 has also been identified in other minorities throughout the world, including those of Asian, European, and South American, and Middle Eastern descent. In Japan and other East Asian countries, this disorder is known as distal myopathy with rimmed vacuoles (DMRV). IBM2 causes progressive muscle weakness and wasting. Muscle wasting usually starts around the age of 20 – 30 years, although young onset at 17 and old onset at 52 has been recorded. It can progress to marked disability within 10 to 15 years, causing many people with IBM2 to become full time wheelchair users. The weakness and severity can vary from person to person. In some, weakness in the legs is noticed first. In some others, the hands are weakened more rapidly than the legs. IBM2 does not seem to affect the brain, internal organs or sensation. The quadriceps are relatively spared, and remain strong until the late stages of disease, which is the reason IBM2 is often referred to as quadriceps sparing myopathy (QSM).
Генетика
Различные формы обладают различными мутациями и закономерностями наследования. Подробности см. в детальных описаниях.
The different forms have different mutations and inheritance patterns. See the detailed descriptions for details
Механизмы
Точные механизмы этих заболеваний до конца не изучены. GNE/MNK — ключевой фермент в биосинтетическом пути сиаловой кислоты, и мутации, приводящие к потере функции GNE/MNK, могут вызывать дефицит сиаловой кислоты, что, в свою очередь, может повлиять на сиалогликопротеины. Мыши с нокаутом по гену GNE демонстрируют проблемы, сходные с теми, что наблюдаются у людей с ИБМ, а у людей с ИБМ обнаружено отсутствие сиаловой кислоты в дистрогликане. Однако, часть дистрогликана, важная для мышечной функции, не затрагивается. Другой белок — молекула клеточной адгезии нейронов — недостаточно сиалируется у людей с ИБМ, но по состоянию на 2016 год его роли в функции мышц не было известно. Частота встречаемости этой формы составляет около 10 случаев на миллион в год. Существуют две формы: квадрицепсная миопатия (автосомно-рецессивная форма инклюзионной миопатии тела) и дистальная миопатия типа Нонака (дистальная миопатия с ободковыми вакуолями). Хотя заболевание встречается во всем мире, наиболее распространено оно среди евреев персидского происхождения. Ген GNE кодирует лимитирующий скорость биосинтез сиаловой кислоты, бифункциональный фермент — уридиндифосфат N-ацетилглюкозамин-2-эпимеразу/N-ацетилманнозаминкиназу. Заболевание развивается, когда обе копии гена в геноме нефункциональны. Патофизиология до сих пор не ясна. Возможно поражение сердца. IBM3 — это форма, которая может быть как аутосомно-доминантной, так и аутосомно-рецессивной, вызванная мутациями в MYHC2A; это относительно легкое мышечное расстройство. Инклюзионная миопатия тела с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией (IBMPFD), теперь чаще называемая мультисистемной протеинопатией (MSP), — это аутосомно-доминантное состояние, вызванное мутациями в VCP, HNRPA2B1 или HNRNPA1; это мультисистемное дегенеративное заболевание, которое может поражать мышцы, кости и/или центральную нервную систему. Состояние, которое теперь называется миофибриллярной миопатией, связанной с десмином (также известной как миофибриллярная миопатия 1), ранее было известно как инклюзионная миопатия тела 1 (IBM1). В будущем могут быть идентифицированы и другие типы HIMB, связанные с другими генами.
The exact mechanisms of these diseases are not well understood. GNE/MNK a key enzyme in the sialic acid biosynthetic pathway, and loss of function mutations in GNE/MNK may lead to a lack of sialic acid, which in turn could affect sialoglycoproteins. GNE knockout mice show problems similar to people with IBM and in people with IBM dystroglycan has been found to lack sialic acid. However, the part of the dystroglycan that is important in muscle function does not seem to be affected. Another protein, neural cell adhesion molecule is under sialyated in people with IBM, but as of 2016 it had no known role in muscle function. The incidence of this form is about 10 per million per year. There are two forms: a quadriceps sparing myopathy (autosomal recessive form of inclusion body myopathy) and Nonaka type distal myopathy (distal myopathy with rimmed vacuoles). While occurring worldwide it is most common in Jews of Persian origin. The GNE gene encodes the rate limiting, bifunctional enzyme of sialic acid biosynthesis, uridine diphosphate N acetylglucosamine 2 epimerase/N acetylmannosamine kinase. Disease occurs when both copies in the genome are non functional. The pathophysiology is still unclear. Cardiac involvement may occur. IBM3 is a sometimes autosomal dominant and sometimes autosomal recessive form caused by mutations in MYHC2A; it is relatively mild muscle disorder. Inclusion body myopathy with early onset Paget disease and frontotemporal dementia (IBMPFD), now more commonly referred to as multisystem proteinopathy (MSP), is an autosomal dominant condition caused by mutations in VCP, HNRPA2B1 or HNRNPA1; it is a multisystem degenerative disorder that can affect muscle, bone, and/or the central nervous system. The condition now called Desmin related myofibrillar myopathy (also called myofibrillar myopathy 1) was formerly known as inclusion body myopathy 1 (IBM1). More types of HIMBs, linked to other genes, may be identified in the future.
Лечение
Лечение является паллиативным, а не излечивающим (по состоянию на 2009 год). Варианты лечения слабости нижних конечностей, такие как отвисание стопы, могут включать использование ортезов голеностопно-стопных суставов (АФО), которые могут быть разработаны или подобраны ортезистом в соответствии с клиническими потребностями пациента. Иногда регулировка жестких АФО может улучшить стабильность коленного сустава.
Treatment is palliative, not curative (as of 2009). Treatment options for lower limb weakness such as foot drop can be through the use of Ankle Foot Orthoses (AFOs) which can be designed or selected by an Orthotist based upon clinical need of the individual. Sometimes tuning of rigid AFOs can enhance knee stability.
Прогноз
В обзоре 2009 года было отмечено, что мышечная слабость обычно начинается после 20 лет, а через 20–30 лет человек, как правило, нуждается в инвалидной коляске для передвижения. Повышенной смертности не наблюдалось. У пострадавших из семей с другой этнической принадлежностью были выявлены сложные гетерозиготы по другим различным мутациям в гене GNE. Из OMIM 603824.
A 2009 review noted that muscle weakness usually begins after age 20 and after 20–30 years, the person usually requires a wheelchair for mobility. There was no mention of increased mortality. Affected individuals in families of other ethnic origins were found to be compound heterozygotes for other distinct mutations in the GNE gene. From OMIM 603824.