Введение
Биохимические соединения. Нуклеозидные аналоги – структурные аналоги нуклеозидов, которые обычно состоят из нуклеобазы и сахара. Нуклеотидные аналоги – аналоги нуклеотидов, которые обычно содержат от одного до трех фосфатов, связанных с нуклеозидом. Оба типа соединений могут отличаться от имитируемых ими веществ различными способами, поскольку изменения могут вноситься в любую из составляющих частей (нуклеобазу, сахар, фосфат). Они связаны с аналогами нуклеиновых кислот. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут использоваться в терапевтических препаратах, включая ряд противовирусных средств, применяемых для предотвращения репликации вирусов в инфицированных клетках. Наиболее часто используемым препаратом является ацикловир. Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги также могут встречаться в природе. Примерами служат ddhCTP (3ʹ-дезокси-3′,4ʹ-дидегидро-ЦТФ), производимый антивирусным белком виперином, и синефунгин (аналог S-аденозилметионина), производимый некоторыми видами Streptomyces.
Nucleoside analogues are structural analogues of a nucleoside, which normally contain a nucleobase and a sugar. Nucleotide analogues are analogues of a nucleotide, which normally has one to three phosphates linked to a nucleoside. Both types of compounds can deviate from what they mimick in a number of ways, as changes can be made to any of the constituent parts (nucleobase, sugar, phosphate). They are related to nucleic acid analogues. Nucleoside and nucleotide analogues can be used in therapeutic drugs, including a range of antiviral products used to prevent viral replication in infected cells. The most commonly used is acyclovir. Nucleotide and nucleoside analogues can also be found naturally. Examples include ddhCTP (3ʹ deoxy 3′,4ʹdidehydro CTP) produced by the human antiviral protein viperin and sinefungin (a S Adenosyl methionine analogue) produced by some Streptomyces.
Функция
Эти средства могут быть использованы против вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса простого герпеса и ВИЧ. После фосфорилирования они действуют как антиметаболиты, будучи достаточно похожими на нуклеотиды, чтобы включаться в растущие цепи ДНК, но при этом выступают в роли терминаторов цепи, останавливая вирусную ДНК-полимеразу. Они не специфичны для вирусной ДНК и также воздействуют на митохондриальную ДНК. Из-за этого они вызывают побочные эффекты, такие как угнетение костного мозга. Существует обширное семейство ингибиторов обратной транскриптазы – аналогов нуклеозидов, поскольку синтез ДНК обратной транскриптазой значительно отличается от нормальной репликации ДНК человека, что позволяет разрабатывать аналоги нуклеозидов, которые предпочтительно включаются в цепь ферментом обратной транскриптазой. Однако некоторые аналоги нуклеозидов могут действовать как ингибиторы обратной транскриптазы (НRТИ) и как ингибиторы полимеразы для других вирусов (например, вируса гепатита B). Менее селективные аналоги нуклеозидов применяются в качестве химиотерапевтических средств для лечения рака, например, гемцитабин. Они также используются как антитромбоцитарные препараты для предотвращения образования тромбов, такие как тикагрелор и кангрелор.
Сопротивление
Устойчивость может развиваться быстро, даже при наличии всего одной мутации. Мутации возникают в ферментах, которые фосфорилируют препарат и активируют его: в случае простого герпеса устойчивость к ацикловиру возникает из-за мутации, затрагивающей вирусный фермент тимидинкиназу. Поскольку для активации нуклеозидных аналогов требуется два фосфорилирования – одно, осуществляемое вирусным ферментом, а другое – ферментами клетки-хозяина – мутации в вирусной тимидинкиназе препятствуют первому из этих фосфорилирований, в результате чего препарат остается неэффективным. Однако существует несколько различных препаратов – нуклеозидных аналогов, и устойчивость к одному из них обычно преодолевается путем переключения на другой препарат того же класса (например, фамцикловир, пенцикловир, валацикловир).