Введение
Вид рака крови
Макроглобулинемия Вальденстрема (Waldenström macroglobulinemia, произносится /ˈv//æ//l//d//ən//s//t//r//ɒ//m// /,/m//æ//k//r//oʊ/,/ɡ//l//ɒ//b//j//ə//l//ɪ/'/n//iː//m//i//ə/ VALdənstrom MAKrohGLOByəlinEEmeeə, /USalso/'/v//ɑː//l//d//ən//s//t//r//ɛ//m// // / VAHLdənstrem) – это тип рака, поражающий два типа В-клеток: лимфоплазмоцитоидные клетки и плазменные клетки. Оба типа клеток являются белыми кровяными клетками. Для него характерно высокое содержание циркулирующего антитела – иммуноглобулина М (IgM), который вырабатывается и секретируется клетками, вовлеченными в заболевание. Макроглобулинемия Вальденстрема является «индолентной лимфомой» (то есть, характеризующейся тенденцией к медленному росту и распространению) и типом лимфопролиферативного заболевания, имеющего клинические особенности, схожие с индолентными неходжкинскими лимфомами. Обычно она классифицируется как форма дискразии плазменных клеток, аналогичная другим дискразиям плазменных клеток, которые, например, приводят к множественной миеломе. Макроглобулинемии Вальденстрема обычно предшествуют две клинически бессимптомные, но прогрессивно переходящие в предзлокачественные фазы: IgM моноклональная гаммапатия неясного генеза и тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема. Спектр дисплазий при макроглобулинемии Вальденстрема отличается от других спектров дискразий плазменных клеток тем, что он включает не только аберрантные плазменные клетки, но и аберрантные лимфоплазмоцитоидные клетки, а также IgM, в то время как другие дискразии плазмы включают другие изоформы антител. Макроглобулинемия Вальденстрема – редкое заболевание, в США ежегодно регистрируется около 1500 случаев. Чаще встречается у пожилых людей. Хотя болезнь неизлечима, она поддается лечению. Благодаря своей индолентной природе многие пациенты могут вести активный образ жизни, а при необходимости лечения могут достичь многолетней ремиссии без симптомов.
Признаки и симптомы
Признаки и симптомы макроглобулинемии Уолденстрема включают слабость, усталость, потерю веса и хроническое кровотечение из носа и десен. Периферическая нейропатия возникает у 10% пациентов. Увеличение лимфатических узлов, селезенки и/или печени наблюдается в 30–40% случаев. Мутации CXCR4 приводят к развитию симптоматического синдрома гипервязкости и высокой активности костного мозга, что характерно для данного заболевания. Однако мутация CXCR4 не связана со спленомегалией, высоким уровнем тромбоцитов или различной реакцией на терапию, что ставит под вопрос целесообразность использования CXCR4 в лечении пациентов. Риск развития макроглобулинемии Уолденстрема в два-три раза выше у людей с анамнезом аутоиммунных заболеваний с аутоантителами, особенно повышенный риск связан с воспалением печени, вирусом иммунодефицита человека и риккетсиозом. Имеются генетические факторы, поскольку у родственников первой степени пациентов с макроглобулинемией Уолденстрема значительно повышен риск развития этого заболевания. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что факторы окружающей среды, такие как воздействие сельскохозяйственной деятельности, пестицидов, древесной пыли и органических растворителей, могут влиять на развитие макроглобулинемии Уолденстрема.
Патофизиология
Симптомы, включая нечеткость или потерю зрения, головную боль и (редко) инсульт или кому, вызваны воздействием парапротеина IgM, который может провоцировать аутоиммунные явления или криоглобулинемию. Другие симптомы макроглобулинемии Вальденстрема обусловлены синдромом гипервязкости, который наблюдается у 6–20% пациентов. Это связано с тем, что моноклональные молекулы белка IgM повышают вязкость крови, формируя агрегаты между собой, связывая воду посредством своего углеводного компонента и взаимодействуя с клетками крови.
Диагноз
Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема ставится на основании значительного моноклонального пика IgM, выявляемого в анализах крови, и наличия злокачественных клеток, характерных для этого заболевания, в образцах биопсии костного мозга. Анализы крови показывают уровень IgM в крови и наличие белков, или опухолевых маркеров, являющихся ключевыми признаками макроглобулинемии Вальденстрема. Биопсия костного мозга позволяет получить образец костного мозга, обычно из задней части подвздошной кости. Образец извлекается с помощью иглы и исследуется под микроскопом. Патолог определяет специфические лимфоциты, указывающие на макроглобулинемию Вальденстрема. Для изучения маркеров на поверхности или внутри лимфоцитов может применяться проточная цитометрия. Дополнительные исследования, такие как компьютерная томография (КТ), могут использоваться для оценки грудной клетки, брюшной полости и таза, в частности, для выявления увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки. Рентгенологическое исследование скелета помогает дифференцировать макроглобулинемию Вальденстрема от множественной миеломы.
Лечение
Не существует единого общепринятого метода лечения макроглобулинемии Вальденстрема. Клинические исходы значительно варьируются из-за пробелов в понимании молекулярных основ заболевания. Уровень объективного ответа высок (> 80%), но уровень полной ремиссии низок (0–15%). В когортном исследовании пациентов, ранее получавших лечение, ибрутиниб вызвал ответ у 91% пациентов, и через 2 года у 69% пациентов не было признаков прогрессирования заболевания, а 95% оставались в живых. На основании этого исследования, в 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило использование ибрутиниба при макроглобулинемии Вальденстрема. Существуют различные алгоритмы лечения, такие как Treon и mSMART. Пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема имеют повышенный риск развития вторичных злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией, однако пока не установлено, способствуют ли методы лечения этому риску.
Осторожно ждать
В отсутствие симптомов многие врачи рекомендуют просто наблюдать за пациентом; сам Уолденстрем говорил, что для таких пациентов следует придерживаться тактики "не вмешиваться, если все идет хорошо". Эти бессимптомные случаи теперь классифицируются как две последовательно более предраковые стадии: IgM моноклональная гаммапатия неясного генеза и медленно прогрессирующая макроглобулинемия Уолденстрема.
Первая линия
Если лечение начато, оно должно быть направлено как на уровень парапротеина, так и на лимфоцитарные B-клетки. В 2002 году экспертная группа на Международном семинаре по макроглобулинемии Уолденстрема согласовала критерии для начала терапии. Они рекомендовали начинать терапию пациентам с конституциональными симптомами, такими как рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, утомляемость из-за анемии, потеря веса, прогрессирующая симптоматическая лимфаденопатия или увеличение селезенки, а также анемия, вызванная инфильтрацией костного мозга. Осложнения, такие как синдром гипервязкости, симптоматическая сенсомоторная периферическая нейропатия, системный амилоидоз, почечная недостаточность или симптоматическая криоглобулинемия, также были предложены в качестве показаний к терапии. Лечение включает моноклональные антитела ритуксимаба, иногда в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, такими как хлорамбуцил, циклофосфамид или винкристин, либо с талидомидом. Кортикостероиды, такие как преднизон, также могут применяться в комбинации. Плазмаферез может использоваться для лечения синдрома гипервязкости путем удаления парапротеина из крови, однако он не устраняет основное заболевание. Ибрутиниб – еще один препарат, одобренный для применения при этом состоянии. Комбинированное лечение ибрутинибом и ритуксимабом продемонстрировало значительно более высокую выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией ритуксимабом. Автологичная трансплантация костного мозга является одним из вариантов лечения. Занубрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Уолденстрема.
Спасательная терапия
Когда первичная или вторичная устойчивость к лечению неизбежно развивается, рассматривается возможность проведения терапии спасения. Аллогенная трансплантация стволовых клеток может индуцировать длительную ремиссию у пациентов, интенсивно леченных ранее.
Трубопровод лекарств
По состоянию на октябрь 2010 года было проведено в общей сложности 44 клинических испытания при макроглобулинемии Уолденстрема, не включая трансплантационные методы лечения. Из них 11 проводились на пациентах, ранее не получавших лечение, а 14 – на пациентах с рецидивирующей или рефрактерной макроглобулинемией Уолденстрема. Национальные институты здравоохранения США поддерживают базу данных клинических испытаний, посвященных изучению макроглобулинемии Уолденстрема.
Стратификация пациентов
У пациентов с полиморфными вариантами (аллелями) FCGR3A 48 и 158 отмечались более выраженные категориальные ответы на терапию, включающую ритуксимаб.
Эпидемиология
Из всех онкологических заболеваний, связанных с лимфоцитами, макроглобулинемия Уолденстрема составляет 1% случаев. Это редкое заболевание, при котором ежегодно в США выявляется менее 1500 случаев. Медианный возраст начала заболевания – от 60 до 65 лет, хотя некоторые случаи встречаются и в позднем подростковом возрасте. Среди известных людей, ставших жертвами этого заболевания, – танцор и хореограф Говер Чемпион, скончавшийся в 1980 году в возрасте 61 года, и бывший президент Франции Жорж Помпиду.
История
Макроглобулинемия Уолденстрема была впервые описана Яном Г. Уолденстремом (1906–1996) в 1944 году у двух пациентов с кровотечениями из носа и рта, анемией, снижением уровня фибриногена в крови (гипофибриногенемией), увеличенными лимфатическими узлами, новообразованиями плазматических клеток в костном мозге и повышенной вязкостью крови, обусловленной повышенным уровнем класса тяжелых белков, называемых макроглобулинами. В течение некоторого времени макроглобулинемия Уолденстрема рассматривалась как связанная с множественной миеломой из-за наличия моноклональной гаммапатии и инфильтрации костного мозга и других органов плазмоцитоидными лимфоцитами. Однако новая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) относит макроглобулинемию Уолденстрема к категории лимфоплазмоцитарных лимфом, которая, в свою очередь, является подкатегорией индолентных (низкозлокачественных) неходжкинских лимфом. С 1990-х годов достигнут значительный прогресс в понимании и лечении макроглобулинемии Уолденстрема.