Введение
Антидепрессант Ипрониазид (Marsilid, Rivivol, Euphozid, Iprazid, Ipronid, Ipronin) является неселективным, необратимым ингибитором моноаминооксидазы (МАОИ) класса гидразинов. Это ксенобиотик, который первоначально был разработан для лечения туберкулеза, но позже был наиболее широко использован в качестве антидепрессанта. Однако препарат был снят с рынка из-за его гепатотоксичности. Медицинское использование ипрониазида было прекращено в большинстве стран мира в 1960-х годах, но оставалось в использовании во Франции до его прекращения в 2015 году.
Iproniazid (Marsilid, Rivivol, Euphozid, Iprazid, Ipronid, Ipronin) is a non selective, irreversible monoamine oxidase inhibitor (MAOI) of the hydrazine class. It is a xenobiotic that was originally designed to treat tuberculosis, but was later most prominently used as an antidepressant drug. However, it was withdrawn from the market because of its hepatotoxicity. The medical use of iproniazid was discontinued in most of the world in the 1960s, but remained in use in France until its discontinuation in 2015.
История
Ипрониазид первоначально был разработан для лечения туберкулеза, впоследствии добавление N изопропила привело к разработке в качестве антидепрессанта и было одобрено для использования в 1958 году. Тем не менее, ипрониазид имеет историческую ценность, поскольку он помог установить связь между психическими расстройствами и метаболизмом нейротрансмиттеров. и благовония традиционно продавались в течение тысячелетий, в том числе, для изменения настроения, хотя только в 2012 году было обнаружено, что один из компонентов его дыма оказывает антидепрессивное действие на мышей.
Структура и реактивность
Структура ипрониазида химически, как по структуре, так и по реактивности, схожа с изониазидом. Ипрониазид представляет собой замещенный гидразин, из которого изопропиловая гидразинная фракция необходима для ингибирования активности моноаминооксидазы.
Синтез
Существует несколько путей синтеза ипрониазида. Наиболее распространенным предшественником является метилизоникотинат, который образует изоникотиногидразид при реакции с гидразином. Изоникотиногидразид может быть преобразован в ипрониазид различными путями. Один из путей синтеза включает AcMe, в результате которого образуется N' (пропан 2 илиден) изоникотиногидразид. Затем связь C=N селективно гидрогенизируется в присутствии платинового катализатора и с водой, алкоголем или уксусной кислотой в качестве растворителя. По другому пути изоникотиногидразид реагирует с 2 бромопропаном или 2 хлоропропаном в реакции добавления N изопропила к гидразиновой частице. Это непосредственно приводит к образованию ипрониазида.
Реакции и механизм действия
Ипрониазид ингибирует активность моноаминоксидаз (МАО) как непосредственно, так и путем образования активного метаболита, изопропилгидразина. Формирование изопропилгидразина из ипрониазида наблюдалось без присутствия МАО. Ингибирование МАО ипрониазидом является конкурентоспособным и чувствительным к изменениям рН и температуры, подобно окислению моноаминового субстрата. Ингибирование не может быть обращено вспять путем добавления субстрата.]] Ипрониазид метаболизируется в организме. Ипрониазид превращается в изопропилгидразин и изоникотиновую кислоту в ходе первоначальной реакции гидролиза. Изопропилгидразин может либо высвобождаться в крови, либо быть метаболически активирован микросомальными ферментами CYP450. Однако точный механизм, по которому связывание производных ипрониазида с белками печени может вызвать некроз печени, остается неясным. Изоникотиновая кислота метаболизируется путем конъюгации глицина или конъюгации глюкуроновой кислоты.
Другие токсические эффекты
Ипрониазид также может взаимодействовать с пищевыми продуктами, содержащими тирозин, которые могут иметь токсические эффекты. Ипрониазид также может метаболизироваться и выделяться впоследствии в виде одного из его метаболитов, который можно найти на рисунке выше. Изониазид гидрофилен
Эффективность
Ипрониазид был разработан для лечения туберкулеза, но его наиболее значительным положительным эффектом является то, что он обладает свойством стимулирования настроения. Поэтому его использовали в качестве антидепрессанта.
Влияние на животных
Для исследования гепатотоксического (биохимического) механизма ипрониазида использовались модели на крысах. Метаболит ипрониазида, изопропилгидразин, был обнаружен как мощный гепатотоксин у крыс. что у крыс LD50 ипрониазида составлял 2, 6600 моль/ кг. +ОрганизмТип тестаПуть сообщаемая доза (мг/ кг)Справочная собакаLD50оральный95Анналы Нью-Йоркской академии наук. В. 80, Пг. 626, 1959 год. Человеческий ТДЛораль2.143 /DActa Neurologia et Psychiatrica Belgica. В. 59-я страница. 977, 1959 год. LDLooral14 / 2W ICanadian Medical Association Journal. В настоящее время в США существует более чем 200 таких препаратов. В. 78, стр. 131, 1958 год. MonkeyLD50oral640Аналы Нью-Йоркской академии наук. В. 80, Пг. 626, 1959 год. Мышь ЛД50Внутримышечная615Американский обзор туберкулеза. В. 65 страниц. 376, 1952 год. Мышь ЛД50 внутриматочный 475 Японский журнал фармакологии. В. 13, стр. 186-й, 1963 год. Мышь ЛД50интравенно719 Американский обзор туберкулеза. В. 65 страниц. 376, 1952 год. МышьLD50oral440 Журнал фармацевтической химии Vol. 30, стр. 750, 1996 год. Мышь ЛД50 субкатеная730 Американский обзор туберкулеза. В. 65 страниц. 376, 1952 год. КроликLD50интравенно117Американский обзор туберкулеза. В. 65 страниц. 376, 1952 год. КроликLD50oral125 Американский обзор туберкулеза. В. 65 страниц. 376, 1952 год. RabbitLDLoskin2000 Отчеты исследовательского центра Ханттингдона. В. , стр. 1972 год. RatLD50subcutaneous538Японский журнал фармакологии. В. 13, стр. 186-й, 1963 год. Крыса ЛД50 не сообщается 350 Природа. В. 185, стр. 532, 1960 год. RatLD50oral365Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. В. 119, стр. 444, 1957 год. ЛД50 внутрипереносной 375Arzneimittel Forschung. Исследования наркотиков. В. 20, стр. 363, 1970 год.