Снотворные средства: виды, применение и риски.

Введение

Препараты, применение которых вызывает сон, относятся к классу рецептурных лекарственных средств.

Гипнотические (от греческого Hypnos, сон) или сомнотворные препараты, обычно известные как снотворные, являются классом (и собирательным термином для) психоактивных препаратов, основная функция которых – вызывать сон (или хирургическую анестезию) и лечить бессонницу. Эта группа препаратов связана с седативными средствами. В то время как термин «седативное средство» описывает препараты, предназначенные для успокоения или снятия тревоги, термин «гипнотическое средство» обычно описывает препараты, основная цель которых – инициировать, поддерживать или удлинять сон. Поскольку эти две функции часто перекрываются, и поскольку препараты этого класса обычно оказывают дозозависимый эффект (от анксиолиза до потери сознания), их часто объединяют под названием «седативно-гипнотические препараты». Гипнотические препараты регулярно назначают при бессоннице и других нарушениях сна, при этом в некоторых странах более 95% пациентов с бессонницей получают гипнотики. Многие гипнотические препараты вызывают привыкание, и – из-за множества факторов, известных своим негативным влиянием на сон человека – врач может рекомендовать изменения в окружающей среде до и во время сна, улучшение гигиены сна, избегание кофеина и алкоголя или других стимулирующих веществ, или поведенческие вмешательства, такие как когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице (КПТ-Б), прежде чем назначать лекарства для сна. При назначении гипнотического препарата его следует использовать в течение минимально необходимого периода времени. По данным на 2010 год в США, среди людей с нарушениями сна 13,7% принимают или им назначены небензодиазепины, а 10,8% – бензодиазепины. Ранние классы препаратов, такие как барбитураты, в большинстве случаев вышли из употребления, но все еще назначаются некоторым пациентам. У детей назначение гипнотиков пока не считается целесообразным, за исключением случаев лечения ночных кошмаров или лунатизма. Пожилые люди более чувствительны к потенциальным побочным эффектам, таким как дневная усталость и когнитивные нарушения, и метаанализ показал, что риски, как правило, перевешивают любые незначительные преимущества гипнотиков у пожилых людей. Обзор литературы, посвященный бензодиазепиновым гипнотикам и Z-препаратам, пришел к выводу, что эти препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие, такое как зависимость и несчастные случаи, и что оптимальное лечение предполагает использование минимальной эффективной дозы в течение кратчайшего терапевтического периода с постепенной отменой для улучшения здоровья без ухудшения сна. Нейрогормон мелатонин и его аналоги (например, рамелтеон) выполняют гипнотическую функцию, не входя в вышеупомянутые категории.

Hypnotic (from Greek Hypnos, sleep), or soporific drugs, commonly known as sleeping pills, are a class of (and umbrella term for) psychoactive drugs whose primary function is to induce sleep (or surgical anesthesia) and to treat insomnia (sleeplessness). This group of drugs is related to sedatives. Whereas the term sedative describes drugs that serve to calm or relieve anxiety, the term hypnotic generally describes drugs whose main purpose is to initiate, sustain, or lengthen sleep. Because these two functions frequently overlap, and because drugs in this class generally produce dose dependent effects (ranging from anxiolysis to loss of consciousness), they are often referred to collectively as sedative–hypnotic drugs. Hypnotic drugs are regularly prescribed for insomnia and other sleep disorders, with over 95% of insomnia patients being prescribed hypnotics in some countries. Many hypnotic drugs are habit forming and—due to many factors known to disturb the human sleep pattern—a physician may instead recommend changes in the environment before and during sleep, better sleep hygiene, the avoidance of caffeine and alcohol or other stimulating substances, or behavioral interventions such as cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT I), before prescribing medication for sleep. When prescribed, hypnotic medication should be used for the shortest period of time necessary. Among individuals with sleep disorders, 13.7% are taking or prescribed nonbenzodiazepines, while 10.8% are taking benzodiazepines, as of 2010, in the USA. Early classes of drugs, such as barbiturates, have fallen out of use in most practices but are still prescribed for some patients. In children, prescribing hypnotics is not yet acceptable—unless used to treat night terrors or sleepwalking. Elderly people are more sensitive to potential side effects of daytime fatigue and cognitive impairments, and a meta analysis found that the risks generally outweigh any marginal benefits of hypnotics in the elderly. A review of the literature regarding benzodiazepine hypnotics and Z drugs concluded that these drugs can have adverse effects, such as dependence and accidents, and that optimal treatment uses the lowest effective dose for the shortest therapeutic time period, with gradual discontinuation in order to improve health without worsening of sleep. Falling outside the above mentioned categories, the neurohormone melatonin and its analogues (such as ramelteon) serve a hypnotic function.

История

Гипнотики были классом снотворных препаратов и веществ, исследованных в медицине в 1890-х годах и позднее. К ним относятся уретан, ацеталь, метилал, сульфонал, паральдегид, амиленгидрат, гипнон, хлоралуретан и охлораламид или хлоралимид. Исследования по использованию лекарственных средств для лечения бессонницы развивались на протяжении второй половины 20-го века. Лечение бессонницы в психиатрии берет начало с 1869 года, когда хлоралгидрат впервые был использован в качестве снотворного средства, после чего химическая модификация позволила получить производные соединения. Хотя они были лучшим классом препаратов того времени (с меньшей токсичностью и меньшим количеством побочных эффектов), они были опасны при передозировке и склонны вызывать физическую и психологическую зависимость. В 1970-х годах квиназолиноны и бензодиазепины были введены в качестве более безопасных альтернатив барбитуратам; к концу 1970-х годов бензодиазепины стали препаратами выбора. Бензодиазепины не лишены недостатков: возможна развитие зависимости, и иногда случаются смерти от передозировки, особенно в сочетании с алкоголем и/или другими депрессантами. Возникают вопросы относительно их влияния на структуру сна. Небензодиазепины – самое последнее достижение в этой области (1990-е годы – настоящее время). Хотя очевидно, что они менее токсичны, чем барбитураты, их предшественники, их сравнительная эффективность по отношению к бензодиазепинам не установлена. Оценить такую эффективность сложно без проведения долгосрочных исследований. Однако некоторые психиатры рекомендуют эти препараты, ссылаясь на исследования, которые показывают их сопоставимую эффективность и меньший потенциал для злоупотребления. Существуют и другие средства, которые можно рассматривать как "седативные-гипнотические средства"; психиатры иногда назначают препараты не по прямому назначению, если они обладают седативным эффектом. Примерами являются миртазапин (антидепрессант), клонидин (старый антигипертензивный препарат), кветиапин (антипсихотик), а также противоаллергические и противорвотные препараты доксиламин и дифенгидрамин. Препараты, используемые не по прямому назначению, особенно полезны, когда терапия первой линии оказывается неэффективной или считается небезопасной (например, у пациентов с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами).

Hypnotica was a class of somniferous drugs and substances tested in medicine of the 1890s and later. These include Urethan, Acetal, Methylal, Sulfonal, paraldehyde, Amylenhydrate, Hypnon, Chloralurethan and Ohloralamid or Chloralimid. Research about using medications to treat insomnia evolved throughout the last half of the 20th century. Treatment for insomnia in psychiatry dates back to 1869, when chloral hydrate was first used as a soporific. after which chemical substitution allowed derivative compounds. Although they were the best drug family at the time (with less toxicity and fewer side effects), they were dangerous in overdose and tended to cause physical and psychological dependence. During the 1970s, quinazolinones and benzodiazepines were introduced as safer alternatives to replace barbiturates; by the late 1970s, benzodiazepines emerged as the safer drug. Benzodiazepines are not without their drawbacks; substance dependence is possible, and deaths from overdoses sometimes occur, especially in combination with alcohol and/or other depressants. Questions have been raised as to whether they disturb sleep architecture. Nonbenzodiazepines are the most recent development (1990s–present). Although it is clear that they are less toxic than barbiturates, their predecessors, comparative efficacy over benzodiazepines have not been established. Such efficacy is hard to determine without longitudinal studies. However, some psychiatrists recommend these drugs, citing research suggesting they are equally potent with less potential for abuse. Other sleep remedies that may be considered "sedative–hypnotics" exist; psychiatrists will sometimes prescribe medicines off label if they have sedating effects. Examples of these include mirtazapine (an antidepressant), clonidine (an older antihypertensive drug), quetiapine (an antipsychotic), and the over the counter allergy and antiemetic medications doxylamine and diphenhydramine. Off label sleep remedies are particularly useful when first line treatment is unsuccessful or deemed unsafe (as in patients with a history of substance abuse).

Барбитураты

Барбитураты – это лекарственные средства, оказывающие депрессивное воздействие на центральную нервную систему, и поэтому могут вызывать широкий спектр эффектов, от легкой седации до тотальной анестезии. Они также эффективны как анксиолитики, снотворные и обладают противосудорожным действием; однако эти эффекты относительно слабы, что препятствует использованию барбитуратов в хирургии без применения других анальгетиков. Они вызывают зависимость, как физическую, так и психологическую. В настоящее время барбитураты в значительной степени заменены бензодиазепинами в клинической практике – например, при лечении тревоги и бессонницы – главным образом потому, что бензодиазепины значительно менее опасны при передозировке. Тем не менее, барбитураты все еще применяются при общей анестезии, эпилепсии и для оказания помощи при самоубийстве. Барбитураты являются производными барбитуровой кислоты. Считается, что основной механизм действия барбитуратов заключается в положительной аллостерической модуляции ГАМК-А рецепторов. К примерам относятся амобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и тиопентал натрия.

Квиназолиноны

Квиназолиноны — это также класс лекарственных средств, обладающих гипнотическим и седативным действием и содержащих 4-хинуазолиноновое ядро. Предлагается их использование и для лечения рака. Примеры квиназолинонов включают хлороквалон, дипроквалон, этаквалон (Аолан, Атиназон, Этиназон), меброквалон, афлоквалон (Арофуто), меклоквалон (Нубарен, Касфен) и метаквалон (Куаалуд).

Бензодиазепины

Бензодиазепины могут быть полезны для краткосрочного лечения бессонницы. Их использование в течение более 2–4 недель не рекомендуется из-за риска развития зависимости. Предпочтительно принимать бензодиазепины периодически и в минимальной эффективной дозе. Они улучшают проблемы со сном, сокращая время засыпания, увеличивая продолжительность сна и, в целом, уменьшая периоды бодрствования. Как и алкоголь, бензодиазепины часто используются для кратковременного лечения бессонницы (как по назначению врача, так и самостоятельно), но в долгосрочной перспективе ухудшают качество сна. Хотя бензодиазепины могут способствовать засыпанию (то есть подавлять сон на NREM стадиях 1 и 2), во время сна эти препараты нарушают структуру сна, уменьшая общую продолжительность сна, задерживая наступление REM-фазы и снижая количество глубокого медленноволнового сна (наиболее восстанавливающей фазы сна для энергии и настроения). К другим недостаткам снотворных средств, включая бензодиазепины, относятся возможная толерантность к их эффектам, синдром отмены с развитием обратной бессонницы, снижение количества медленноволнового сна и период отмены, характеризующийся обратной бессонницей, а также продолжительной тревогой и возбуждением. Некоторые специалисты рекомендуют отдавать предпочтение небензодиазепинам в качестве терапии первой линии при длительном лечении бессонницы. При применении бензодиазепинов пациенты, лица, осуществляющие уход за ними, и лечащий врач должны обсудить повышенный риск неблагоприятных последствий, включая данные, свидетельствующие о двукратном увеличении числа дорожно-транспортных происшествий среди водителей, а также о повышенном риске падений и переломов шейки бедра у пожилых пациентов.

Небензодиазепины

Небензодиазепины – это класс психоактивных препаратов, которые по своей природе очень близки к бензодиазепинам. Фармакодинамика небензодиазепинов практически идентична фармакодинамике бензодиазепинов, и поэтому они обладают сходными преимуществами, побочными эффектами и рисками. Однако небензодиазепины имеют отличные или полностью различные химические структуры и, следовательно, не связаны с бензодиазепинами на молекулярном уровне. К примерам относятся зопиклон (Имоване, Зимоване), эсзопиклон (Лунеста), залеплон (Соната) и золпидем (Амбиен, Стилнокс, Стилнокт). Исследования небензодиазепинов относительно новы и дают противоречивые результаты. Обзор, проведенный группой исследователей, предполагает использование этих препаратов для людей, испытывающих трудности с засыпанием (но не с поддержанием сна), поскольку утомляемость на следующий день была минимальной. Исследователи отметили, что безопасность этих препаратов установлена, но призвали к дальнейшим исследованиям их долгосрочной эффективности в лечении бессонницы. Другие данные указывают на то, что толерантность к небензодиазепинам может развиваться медленнее, чем к бензодиазепинам. Другая группа исследователей выразила скептицизм, обнаружив незначительное преимущество перед бензодиазепинами.

Мелатонин

Мелатонин, гормон, вырабатываемый шишковидной железой головного мозга и секретируемый при слабом освещении и в темноте, помимо прочих функций, способствует сну у дневных млекопитающих. Рамельтеон и тасимельтеон – это синтетические аналоги мелатонина, которые также применяются при нарушениях сна.

Антигистамины

В обычном употреблении термин "антигистамин" относится только к соединениям, которые ингибируют действие на H1-рецептор (а не H2 и т.д.). Клинически антагонисты H1 используются для лечения определенных аллергий. Седация – распространенный побочный эффект, и некоторые антагонисты H1, такие как дифенгидрамин (Бенадрил) и доксиламин, также применяются для лечения бессонницы. Антигистаминные препараты второго поколения в гораздо меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер, чем препараты первого поколения. Это приводит к тому, что они преимущественно воздействуют на периферические гистаминовые рецепторы и, следовательно, обладают значительно меньшим седативным эффектом. Однако высокие дозы все еще могут вызывать сонливость, воздействующую на центральную нервную систему.

Эффективность

В 2022 году был опубликован крупный систематический обзор и сетевой метаанализ лекарственных средств для лечения бессонницы. В нем был обнаружен широкий спектр величин эффекта (стандартизированная средняя разница (SMD)) в отношении эффективности при бессоннице. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям, известным как Инструмент оценки уместности медикаментозной терапии при сопутствующих заболеваниях у пациентов с деменцией (MATCH D), седативные и снотворные препараты следует избегать у людей с деменцией. Применение этих препаратов может дополнительно ухудшить когнитивные функции у людей с деменцией, которые также более восприимчивы к побочным эффектам лекарств.