Пароксетин: Антидепрессант группы СИОЗС

Введение

Антидепрессант – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС).

drugbox
| Verifiedfields = изменено
| Watchedfields = изменено
| verifiedrevid = 417832252

| bioavailability = Интенсивно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, но подвергается значительному метаболизму первого прохождения в печени
| protein bound = 93–95%
Применяется для лечения большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, социального тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства и предменструальной дисфорической расстройства. Принимается внутрь. Не рекомендуется применять во время беременности, в то время как применение в период грудного вскармливания считается относительно безопасным. Считается, что препарат действует, блокируя обратный захват серотонина нейронами головного мозга. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде дженериков. В 2021 году он был 95-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 7 миллионами рецептов. В 2018 году он входил в десятку наиболее часто назначаемых антидепрессантов в Соединенных Штатах. В 2012 году Министерство юстиции США оштрафовало компанию GlaxoSmithKline на 3 миллиарда долларов за сокрытие данных, незаконное продвижение препарата для лиц младше 18 лет и подготовку статьи, вводящей в заблуждение относительно эффектов пароксетина у подростков с депрессией после клинического исследования 329.

Медицинское применение

Пароксетин в основном используется для лечения большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, социофобии и панического расстройства. Он также иногда применяется при агорафобии, генерализованном тревожном расстройстве, предменструальном дисфорическом расстройстве и приливах во время менопаузы.

Депрессия

Для оценки эффективности пароксетина при депрессии было проведено множество метаанализов. В их результатах неоднократно указывалось, что пароксетин превосходит плацебо или эквивалентен ему, а также что он сопоставим по эффективности с другими антидепрессантами. Однако, не было получено убедительных данных о том, что пароксетин в какой-либо момент времени демонстрировал лучшие или худшие результаты по сравнению с другими антидепрессантами в плане улучшения ответа на лечение.

Тревожные расстройства

Пароксетин был первым антидепрессантом, одобренным в Соединенных Штатах для лечения панического расстройства. Ряд исследований показали, что пароксетин превосходит плацебо в лечении панического расстройства. Пароксетин продемонстрировал эффективность при лечении социального тревожного расстройства у взрослых и детей. Он также полезен людям с сопутствующим социальным тревожным расстройством и расстройством, связанным со злоупотреблением алкоголем. Он сопоставим по действию с рядом других СИОЗС. Пароксетин применяется для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. Его сравнительная эффективность эквивалентна эффективности кломипрамина и венлафаксина. Пароксетин также эффективен у детей с обсессивно-компульсивным расстройством. Пароксетин одобрен для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в США, Японии и Европе. В Соединенных Штатах он одобрен для краткосрочного применения.

Нападения на менопаузу

В 2013 году в США была одобрена низкая доза пароксетина для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, таких как приливы и ночная потливость, связанные с менопаузой.

Фибромиалгия

Исследования также показали, что пароксетин "кажется хорошо переносимым и улучшает общую симптоматику у пациентов с фибромиалгией", но оказывает менее выраженный эффект в облегчении боли.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, потерю аппетита, повышенное потоотделение, бессонницу и сексуальную дисфункцию. См. также синдром отмены. Мания или гипомания может развиться у 1% пациентов с депрессией и до 12% пациентов с биполярным расстройством. Этот побочный эффект может возникнуть у людей без предшествующей истории мании, но вероятность его развития выше у пациентов с биполярным расстройством или с семейным анамнезом мании.

Самоубийство

Как и другие антидепрессанты, пароксетин может повышать риск суицидальных мыслей и поведения у людей младше 25 лет. В 2004 году FDA провело статистический анализ клинических исследований пароксетина среди детей и подростков и выявило увеличение случаев суицидальных тенденций и идей по сравнению с плацебо, что наблюдалось в исследованиях как при депрессии, так и при тревожных расстройствах. В 2015 году в журнале The BMJ была опубликована статья, в которой повторно проанализированы исходные записи о пациентах, и в ней утверждалось, что в исследовании 329, оценивавшем пароксетин и имипрамин в сравнении с плацебо у подростков с депрессией, частота суицидального поведения была недооценена, а эффективность пароксетина – преувеличена.

Сексуальная дисфункция

Сексуальная дисфункция, включая снижение либидо, аноргазмию, недостаточную вагинальную смазку и эректильную дисфункцию, является одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов лечения пароксетином и другими СИОЗС. Хотя ранние клинические исследования указывали на относительно низкий уровень сексуальной дисфункции, более поздние исследования, в которых исследователи активно опрашивали пациентов о сексуальных проблемах, показали, что частота возникновения этого состояния превышает 70%. О сохранении симптомов сексуальной дисфункции после прекращения приема СИОЗС сообщалось, хотя считается, что это происходит нечасто.

Беременность

Применение антидепрессантов (включая пароксетин) связано с более короткой продолжительностью беременности (на три дня), повышенным риском преждевременных родов (на 55%), снижением массы тела при рождении (на ), и снижением баллов по шкале Апгар (менее чем на 0,4 пункта). Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, "по возможности избегать" пароксетина, поскольку он может быть связан с повышенным риском врожденных пороков развития. У детей, рожденных женщинами, принимавшими пароксетин в первом триместре беременности, повышен риск развития сердечно-сосудистых аномалий, в первую очередь дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок. Если польза от применения пароксетина не перевешивает риски продолжения лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема или переходе на другой антидепрессант. Применение пароксетина во время беременности связано с увеличением частоты врожденных пороков развития примерно в 1,5–1,7 раза, особенно пороков сердца, расщелины губы и неба, косолапости или любых других врожденных дефектов.

Синдром отмены

Многие психоактивные препараты могут вызывать симптомы отмены при прекращении их применения. Пароксетин характеризуется одними из самых высоких показателей частоты возникновения и тяжести синдрома отмены среди препаратов этого класса. Распространенные симптомы отмены пароксетина включают тошноту, головокружение, предобморочное состояние и вертиго; бессонницу, кошмары и яркие сновидения; ощущение электрических разрядов в теле, а также рецидив депрессии и тревоги. Доступна жидкая лекарственная форма пароксетина, позволяющая очень постепенно снижать дозу, что может предотвратить развитие синдрома отмены. Другая рекомендация – временный переход на флуоксетин, который имеет более длительный период полувыведения и, следовательно, снижает выраженность синдрома отмены. В 2002 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало предупреждение о "тяжелых" симптомах отмены у пациентов, прекращающих лечение пароксетином, включая парестезии, кошмары и головокружение. Агентство также сообщило о случаях, описывающих возбуждение, потливость и тошноту. В связи с заявлением представителя компании Glaxo о том, что реакции отмены возникают только у 0,2% пациентов и являются "легкими и кратковременными", Международная федерация ассоциаций фармацевтических производителей заявила, что GSK нарушила два положения кодекса практики федерации. Информация о назначении пароксетина, размещенная на сайте GlaxoSmithKline, была обновлена в связи с возможностью развития синдрома отмены, включая тяжелые симптомы отмены. Наряду с другими СИОЗС, сертралином и флуоксетином, пароксетин считается препаратом с низким риском при передозировке.

Взаимодействия

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, воздействующими на серотониновую систему или нарушающими метаболизм серотонина, может повысить риск развития серотонинового синдрома или реакции, подобной злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС). Такие реакции наблюдались при применении только СИОЗС и СИОЗСН, но особенно часто – при одновременном использовании триптанов, ингибиторов МАО, антипсихотиков или других дофаминовых антагонистов. В инструкции по применению указано, что пароксетин "не следует применять в комбинации с ИМАО (включая линезолид, антибиотик, являющийся обратимым неселективным ИМАО), или в течение 14 дней после прекращения лечения ИМАО", а также не следует применять в комбинации с пимозидом, тиоридазином, триптофаном или варфарином. Пароксетин является как субстратом, так и мощным ингибитором CYP2D6.

Фармакокинетика

Пароксетин хорошо всасывается после перорального применения. При приеме внутрь максимальная концентрация достигается примерно через 6–10 часов. Препарат доступен в виде генерика. В ходе судебного процесса также были выявлены доказательства преднамеренного и систематического сокрытия неблагоприятных результатов исследований Paxil. В одном из внутренних документов GSK содержалось следующее: "Включение утверждения о том, что эффективность [у детей] не была доказана, было бы коммерчески неприемлемо, поскольку это подорвало бы репутацию пароксетина". Министерство юстиции США оштрафовало компанию GlaxoSmithKline на 3 миллиарда долларов в 2012 году за сокрытие данных, незаконное продвижение препарата среди лиц младше 18 лет и подготовку статьи, вводящей в заблуждение относительно влияния пароксетина на подростков с депрессией после клинического исследования 329. 18 апреля 2016 года компании, которым были выписаны штрафы, подали апелляционные жалобы в Апелляционный трибунал по конкурентным вопросам. GSK рекламировала пароксетин по телевидению в конце 1990-х и начале 2000-х годов. Рекламные ролики также транслировались для версии CR препарата, начиная с 2003 года.

Экономика

В 2007 году пароксетин занял 94-е место в списке самых продаваемых лекарственных средств, с объемом продаж более 1 миллиарда долларов. В 2006 году пароксетин был пятым наиболее часто назначаемым антидепрессантом на розничном рынке США, по результатам выписано более 19,7 миллиона рецептов. В 2007 году объем продаж незначительно снизился до 18,1 миллиона, однако пароксетин оставался пятым наиболее часто назначаемым антидепрессантом в США.

Торговые марки

В число торговых марок входят Aropax, Paretin, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Sereupin, Daparox и Seroxat.

Исследования

Несколько исследований показали, что пароксетин может применяться для лечения преждевременной эякуляции. В частности, было обнаружено, что время латентности внутривагинальной эякуляции (IELT) увеличивается в 6–13 раз, что несколько больше, чем задержка, достигаемая при лечении другими СИОЗС (флувоксамином, флуоксетином, сертралином и циталопрамом). Однако, пароксетин, принимаемый эпизодически ("по требованию") за 3–10 часов до полового акта, приводил лишь к "клинически незначительной и сексуально неудовлетворительной" задержке эякуляции в 1,5 раза и был менее эффективен, чем кломипрамин, который вызывал задержку в четыре раза. Польза от назначения пароксетина при диабетической нейропатии или хронической головной боли напряжения не определена. Несмотря на противоречивые данные, пароксетин может быть эффективен при лечении дистимии – хронического расстройства, характеризующегося депрессивными симптомами большую часть дней в году. Имеются данные, подтверждающие, что пароксетин избирательно связывается и ингибирует G-белковую рецепторную киназу 2 (GRK2) у мышей с сердечной недостаточностью. Поскольку GRK2 регулирует активность бета-адренергического рецептора, который становится десенсибилизированным при сердечной недостаточности, пароксетин (или его производное) потенциально может быть использован для лечения сердечной недостаточности в будущем. Пароксетин был идентифицирован как потенциальный препарат, способный изменять течение остеоартрита.

Другие организмы

Пароксетин часто обнаруживается в сточных водах. Он также токсичен для почвенного нематода Caenorhabditis elegans. Согласно Alberca et al., 2016, пароксетин обладает трипаноцидным действием против T. cruzi. Alberca et al., 2016 также обнаружили леишманицидный эффект.