Введение

Класс лекарственных средств

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) – это класс лекарственных средств, которые в основном используются как антидепрессанты. ТЦА были открыты в начале 1950-х годов и поступили в продажу позднее в этом десятилетии. Они получили свое название из-за своей химической структуры, содержащей три кольца атомов. Тетрациклические антидепрессанты (ТЭКА), содержащие четыре кольца атомов, являются близкородственной группой антидепрессантов. Хотя ТЦА иногда назначают при депрессивных расстройствах, в большинстве стран мира они в значительной степени уступили место в клинической практике более новым антидепрессантам, таким как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН). Нежелательные эффекты, как было установлено, сопоставимы по уровню между ТЦА и СИОЗС.

История

ТКА были разработаны в период "взрывного рождения" психофармакологии в начале 1950-х годов. История начинается с синтеза хлорпромазина в декабре 1950 года главным химиком компании Rhône Poulenc, Полем Шарпентье, из синтетических антигистаминных препаратов, разработанных Rhône Poulenc в 1940-х годах. Его психиатрические эффекты впервые были замечены в больнице в Париже в 1952 году. К 1955 году, будучи первым широко используемым психиатрическим препаратом, он уже приносил значительный доход в качестве антипсихотика. Химики-исследователи быстро приступили к изучению других производных хлорпромазина. Первым ТКА, о котором сообщили как о средстве для лечения депрессии, был имипрамин – аналог дибензазепина с кодовым названием G22355. Изначально препарат не предназначался для лечения депрессии. Склонность препарата вызывать маниакальные эффекты "позже была описана как 'у некоторых пациентов, весьма катастрофическая'". Парадоксальное наблюдение о том, что седативное средство может вызывать манию, привело к его тестированию на пациентах с депрессией. Первое испытание имипрамина состоялось в 1955 году, а первый отчет об антидепрессивном эффекте был опубликован швейцарским психиатром Роландом Куном в 1957 году. Он также применялся при болезни Паркинсона, хронической боли, невралгии или невропатической боли, фибромиалгии, головной боли или мигрени, для прекращения курения, при синдроме Туретта, трихотилломании, синдроме раздраженного кишечника (СРК), интерстициальном цистите (ИК), ночном энурезе (НЭ), нарколепсии, бессоннице, патологическом плаче и/или смехе, хронической икоте, отравлении цигуатерной рыбой, а также в качестве вспомогательного средства при шизофрении. Нортриптилин и дезипрамин могут быть предпочтительнее других ТКА для пожилых людей благодаря их сниженному антихолинергическому эффекту, уменьшенной кардиотоксичности и более линейной фармакокинетике.

Клиническая депрессия

В течение многих лет ТКА были препаратами первого выбора для фармакологического лечения тяжелой депрессии. Хотя они по-прежнему считаются высокоэффективными, их все чаще заменяют антидепрессантами с улучшенным профилем безопасности и переносимости, такими как СИОЗС и другие новые антидепрессанты, например, обратимый ИМАО моклобемид. Однако трициклические антидепрессанты, возможно, более эффективны при лечении меланхолической депрессии, чем другие классы антидепрессантов. Новые антидепрессанты, как считается, вызывают меньше и менее выраженные побочные эффекты, а также реже приводят к травмам или смерти при попытке самоубийства, поскольку разрыв между дозами, необходимыми для клинического лечения и потенциально летальной передозировки (см. терапевтический индекс), значительно больше. Систематический обзор 2024 года пришел к выводу, что в лечении депрессии «долгосрочные эффекты трициклических антидепрессантов и их влияние на качество жизни остаются неизвестными. Краткосрочные результаты указывают на то, что трициклические антидепрессанты могут уменьшать депрессивные симптомы, одновременно повышая риск серьезных нежелательных явлений», но предостерегает, что «результаты основаны на данных с низкой и очень низкой степенью достоверности», что связано с низким качеством рассмотренных клинических исследований. Тем не менее, ТКА часто назначают при лечении резистентной к терапии депрессии, не поддающейся лечению новыми антидепрессантами. Они также, как правило, вызывают меньше эмоциональной притупленности и сексуальных побочных эффектов, чем антидепрессанты СИОЗС. Они не считаются вызывающими привыкание и несколько предпочтительнее ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО). Побочные эффекты ТКА обычно проявляются раньше, чем терапевтический эффект при депрессии и/или тревоге, и по этой причине они могут быть потенциально опасными, поскольку могут усиливать волевые качества, возможно, увеличивая у пациента желание совершить попытку или акт самоубийства.

Слишком высокая концентрация внимания и гиперактивность

ТКА использовались в прошлом для клинического лечения СДВГ, однако в настоящее время их применение нетипично, поскольку они были заменены более эффективными препаратами с меньшим количеством побочных эффектов, такими как атомоксетин (Strattera, Tomoxetin) и стимуляторы, например, метилфенидат (Ritalin, Focalin, Concerta) и амфетамин (Adderall, Attentin, Dexedrine, Vyvanse). Считается, что СДВГ возникает из-за недостаточной активности дофамина и норадреналина в префронтальной коре головного мозга. Большинство ТКА ингибируют обратный захват норадреналина, но не дофамина, и поэтому демонстрируют некоторую эффективность в коррекции этого расстройства. Важно отметить, что ТКА более эффективны при лечении поведенческих проявлений СДВГ, чем когнитивных нарушений, поскольку они помогают снизить гиперактивность и импульсивность, но практически не влияют на внимание.

Хроническая боль

ТКА демонстрируют эффективность в клиническом лечении различных типов хронической боли, в особенности невральгии или нейропатической боли и фибромиалгии. Точный механизм их обезболивающего действия остается неясным, однако предполагается, что они косвенно модулируют опиоидную систему мозга посредством серотонинергической и норадренергической нейромодуляции, наряду с другими свойствами. Они также эффективны для профилактики мигрени, но не для быстрого облегчения острого приступа. Кроме того, они могут быть эффективны в предотвращении хронических головных болей напряжения.

Побочные эффекты

Многие побочные эффекты могут быть связаны с антимускариновыми свойствами ТЦА. Такие побочные эффекты относительно распространены и могут включать сухость во рту, сухость в носу, нечеткость зрения, снижение моторики желудочно-кишечного тракта или запор, задержку мочи, когнитивные нарушения и/или ухудшение памяти, повышение температуры тела. Другие побочные эффекты могут включать сонливость, тревогу, эмоциональное притупление (апатия/ангедония), спутанность сознания, беспокойство, головокружение, акатизию, повышенную чувствительность, изменения аппетита и веса, потливость, мышечные подергивания, слабость, тошноту и рвоту, гипотензию, тахикардию и, редко, нерегулярный сердечный ритм. Подергивания, галлюцинации, делирий и кома также являются некоторыми из токсических эффектов, вызванных передозировкой. Рабдомиолиз или разрушение мышц также крайне редко сообщалось при применении препаратов этого класса. При продолжении лечения часто развивается толерантность к этим побочным эффектам. Побочные эффекты также могут быть менее выраженными, если лечение начинают с низких доз, постепенно их увеличивая, хотя это может и задержать наступление положительного эффекта. ТЦА могут действовать как антиаритмические препараты класса 1А, следовательно, теоретически они могут купировать фибрилляцию желудочков, снижать сократимость миокарда и увеличивать коллатеральное кровообращение в ишемизированную сердечную мышцу. Естественно, при передозировке они могут быть кардиотоксичными, удлиняя сердечный ритм и повышая возбудимость миокарда. Новые исследования также предоставили убедительные доказательства связи между длительным применением антихолинергических препаратов, таких как ТЦА, и деменцией. Хотя многие исследования изучали эту связь, это было первое исследование, в котором использовался долгосрочный подход (более семи лет), чтобы установить, что деменция, связанная с антихолинергическими препаратами, может быть необратимой даже спустя годы после прекращения приема лекарств. Антихолинергические препараты блокируют действие ацетилхолина, который передает сигналы в нервной системе. В мозге ацетилхолин участвует в процессах обучения и памяти.

Прекращение

Антидепрессанты в целом могут вызывать синдром отмены. Однако, поскольку термин "абстиненция" ассоциируется с зависимостью от психоактивных веществ, таких как опиоиды, медицинское сообщество и фармацевтическая индустрия предпочитают использовать другой термин – "синдром прекращения приема". Симптомы, возникающие при прекращении приема, можно облегчить путем постепенного снижения дозы в течение нескольких недель или месяцев, чтобы минимизировать их выраженность. При отмене трициклических антидепрессантов могут наблюдаться тревога, бессонница, головная боль, тошнота, общее недомогание или нарушения моторики.

Взаимодействия

ТКА активно метаболизируются печеночными ферментами цитохрома P450 (CYP). Препараты, ингибирующие цитохром P450 (например, циметидин, метилфенидат, флуоксетин, антипсихотики и блокаторы кальциевых каналов), могут снижать метаболизм ТКА, что приводит к повышению их концентрации в крови и развитию токсичности. Препараты, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические средства, такие как хинидин, антигистаминные препараты астемизол и терфенадин, а также некоторые антипсихотики, могут увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий. ТКА могут усиливать действие алкоголя, барбитуратов и других препаратов, угнетающих центральную нервную систему. Побочные эффекты также могут усиливаться другими лекарственными средствами, обладающими антимускариновыми свойствами.

Фармакология

Большинство ТКА действуют преимущественно как СНРИ, блокируя серотониновый транспортер (СЕРТ) и норадреналиновый транспортер (НЭТ), что приводит к повышению синаптической концентрации этих нейротрансмиттеров и, следовательно, к усилению нейротрансмиссии. Важно отметить, что за исключением аминептина, ТКА обладают слабым сродством к транспортеру дофамина (DAT) и, следовательно, имеют низкую эффективность в качестве ингибиторов обратного захвата дофамина (ИОЗД). Помимо ингибирования обратного захвата, многие ТКА также проявляют высокую аффинность в качестве антагонистов к 5-HT2 рецепторам (5-HT2A и 5-HT2C, 5-HT7, α1-адренергическим), а также как агонисты сигма-рецепторов (σ1). Некоторые из этих взаимодействий могут способствовать их терапевтической эффективности, а также вызывать побочные эффекты. ТКА также демонстрируют различную, но обычно высокую аффинность к антагонизации гистаминовых H1-рецепторов и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Большинство, если не все, ТКА также мощно ингибируют натриевые и кальциевые каналы L-типа, действуя, соответственно, как блокаторы натриевых и кальциевых каналов. Именно это свойство обуславливает высокую смертность при передозировке ТКА вследствие кардиотоксичности. Однако оно также может быть вовлечено в их эффективность в качестве анальгетиков. В заключение, трициклические антидепрессанты могут действовать посредством антагонизма NMDA-рецепторов, опиоидных эффектов, блокирования натриевых, калиевых и кальциевых каналов, ингибирования обратного захвата серотонина и антагонизма к SHAM-рецепторам (серотониновым, гистаминовым, альфа-адренергическим и мускариновым). Таким образом, их опасный профиль побочных эффектов ограничивает их применение в клинической практике.

Рекреационное использование

За последние 30 лет было зарегистрировано крайне мало случаев немедицинского применения антидепрессантов. Согласно классификации психиатрических препаратов, принятой в правительстве США, трициклические антидепрессанты (ТКА) считаются "не вызывающими злоупотребления" и обычно обладают низким потенциалом для злоупотребления. Тем не менее, благодаря своему атипичному механизму действия, аминептин и тианептин (ингибирование обратного захвата дофамина и агонизм μ-опиоидных рецепторов соответственно) являются двумя ТКА с наиболее высоким риском развития зависимости и злоупотребления. Сообщалось о нескольких случаях злоупотребления или применения совместно с метадоном, а также у пациентов с другими видами наркотической зависимости, и о случаях сочетания дозулепина с алкоголем или метадоном у пациентов, принимающих метадон.