Парадокс Шермана и механизм триплетных повторов при синдроме хрупкой Х-хромосомы.

Введение

Ранний термин для паттерна повторов тройками, наблюдаемого при наследовании синдрома хрупкой Х-хромосомы.

Парадокс Шермана был термином, использовавшимся для описания аномального паттерна наследования, характерного для синдрома хрупкой Х-хромосомы. Это явление также называют предвосхищением или динамической мутацией.

Предыстория

Парадокс был назван в конце 1980-х годов в честь американского генетика Стефани Шерман, изучавшей закономерности наследования у людей с синдромом хрупкой Х-хромосомы. Шерман заметила, что проявления синдрома хрупкой Х-хромосомы, по-видимому, возникают всё чаще в каждом последующем поколении. Это наблюдение получило название парадокса Шермана. В конечном итоге парадокс был объяснён благодаря пониманию процесса мутации, приводящего к развитию этого синдрома. Шерман предположила, что ген, ответственный за синдром хрупкой Х-хромосомы, мутирует в два этапа. Первая мутация, называемая «премутацией», не вызывает клинических симптомов. Для преобразования «премутации» в «полную мутацию», способную вызывать клинические проявления, связанные с синдромом хрупкой Х-хромосомы, требуется вторая мутация. Кроме того, предмутации должны передаваться по женской линии, чтобы трансформироваться в полную мутацию. Синдром хрупкой Х-хромосомы получил своё название из-за характерного вида Х-хромосомы у людей с этим синдромом. Под электронным микроскопом участок на длинном плече хромосомы напоминает тонкую нить. Исследования показали, что этот участок состоит из CGG-триплетного повтора как у здоровых, так и у больных людей. Различие между здоровыми и больными заключается в длине повтора: он длиннее при наличии синдрома хрупкой Х-хромосомы. Когда длина повтора превышает критический порог, появляются симптомы заболевания, и их вероятность и тяжесть возрастают с увеличением длины повтора. Даже ниже этого порога существует диапазон, в котором повтор становится нестабильным во время мейоза. У здоровых людей вставка дополнительных CGG маловероятна. Однако по мере увеличения длины повтора возрастает вероятность дополнительных вставлений триплетов. Когда расширение достигает опасного диапазона, носитель всё ещё не проявляет симптомов, но риск дальнейшей мутации становится значительным. Этот диапазон называется диапазоном премутации. После развития синдрома хрупкой Х-хромосомы симптомы ухудшаются из поколения в поколение из-за самоподдерживающегося характера мутации.

The paradox was named in the late 1980s after American geneticist Stephanie Sherman, who studied the inheritance patterns of people with fragile X syndrome. Sherman observed that the effects of fragile X syndrome seemed to occur more frequently with each passing generation. This observation became known as the Sherman paradox. The paradox was ultimately explained by insights into the mutation process that gives rise to the syndrome. Sherman theorized that the gene responsible for fragile X syndrome becomes mutated through a two step process. The first mutation, called the 'premutation', doesn't cause any clinical symptoms. A second mutation was required to convert the 'premutation' into a 'full mutation' capable of causing the clinical symptoms associated with fragile X syndrome. Additionally, premutations must pass through females in order to transform into the full mutation. Fragile X syndrome is so named because of the appearance of the X chromosome in individuals with fragile X. Under an electron microscope, a region on the long arm of the chromosome resembles a thin string. Investigation showed that this region consists of a CGG repeat triplet in both normal and diseased individuals. The difference between normal and diseased is the length of the repeat; the repeat is longer where fragile X syndrome is present. When the length of the repeat surpasses a critical threshold, symptoms of the disorder appear and they increase in likelihood and severity with further length. Even below this threshold there is a range where the repeat becomes unstable during meiosis. In normal individuals, an insertion of extra CGGs is unlikely. However, as the length of the repeat increases, the probability of additional triplet insertions increases. When the expansion reaches the danger range, the carrier is still unaffected, but the risk of further mutation becomes significant. This is called the premutation range. Once the fragile X syndrome emerges, symptoms worsen from generation to generation because of the self promoting aspect of the mutation.

Повторение тройной серии и болезнь

Аналогичный механизм, включающий триплетные повторы, является причиной миотонической дистрофии, спиноцеребеллярной атаксии и болезни Гентингтона. В болезни Гентингтона, в отличие от синдрома хрупкой Х-хромосомы, возникают как соматические, так и зародышевые мутации. При аутопсии у пораженных людей обнаруживается накопление длинных CAG-повторов в ДНК в полосатом теле. В обоих случаях эффекты менее выражены, если длинный повтор перемежается с другими триплетами.