Ди(2-этилгексил)фталат: свойства, применение и риски для здоровья

Введение

Органическое соединение, используемое в качестве пластификатора для смягчения полимерной матрицы.

Бис(2-этилгексил)фталат (ди-2-этилгексилфталат, диэтилгексилфталат, диизооктилфталат, DEHP; ошибочно – диоктилфталат, DIOP) – это органическое соединение с формулой C6H4(CO2C8H17)2. DEHP является наиболее распространенным представителем класса фталатов, используемых в качестве пластификаторов. Это диэфир фталевой кислоты и 2-этилгексанола с разветвленной цепью. Эта бесцветная вязкая жидкость растворима в масле, но не в воде.

Производство

Ди(2-этилгексил)фталат производится в промышленных масштабах путем реакции избытка 2-этилгексанола с фталевым ангидридом в присутствии кислотного катализатора, такого как серная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Впервые он был получен в коммерческих количествах в Японии около 1933 года и в Соединенных Штатах в 1939 году. DEHP имеет два стереоцентра, расположенных на атомах углерода, несущих этильные группы. В результате этого он существует в виде трех различных стереоизомеров.

Производители гибких изделий из ПВХ могут выбирать из нескольких альтернативных пластификаторов, обладающих аналогичными техническими свойствами, что и DEHP. К этим альтернативам относятся другие фталаты, такие как диизононилфталат (DINP), ди-2-пропилгептилфталат (DPHP), диизодецилфталат (DIDP), а также нефталаты, такие как диизонониловый эфир 1,2-циклогександикарбоновой кислоты (DINCH), диоктилтерефталат (DOTP) и цитратные эфиры.

Воздействие на окружающую среду

ДЭХФ (диэтилгексилфталат) входит в состав многих бытовых изделий, включая скатерти, напольные плитки, шторы для душа, садовые шланги, дождевики, куклы, игрушки, обувь, медицинские трубки, обивку мебели и покрытия для бассейнов. ДЭХФ является загрязнителем воздуха в помещениях жилых домов и школ. Распространенные источники воздействия – использование ДЭХФ в качестве носителя аромата в косметике, средствах личной гигиены, стиральных порошках, одеколонах, ароматических свечах и освежителях воздуха. Наиболее распространенным путем воздействия ДЭХФ является употребление пищи, при этом среднее суточное потребление составляет 0,25 миллиграмма. Он также может проникать в жидкости, контактирующие с пластиком, при этом экстракция происходит быстрее в неполярные растворители (например, масла и жиры в продуктах питания, упакованных в ПВХ). Жирные продукты, упакованные в пластик, содержащий ДЭХФ, с большей вероятностью будут содержать более высокие концентрации, такие как молочные продукты, рыба, морепродукты и растительные масла. Кроме того, работники предприятий, использующих ДЭХФ в производстве, подвергаются повышенному воздействию.

Использование в медицинских изделиях

DEHP является наиболее распространенным фталатом-пластификатором в медицинских изделиях, таких как внутривенные трубки и мешки, катетеры, назогастральные зонды, мешки и трубки для диализа, мешки для крови и системы для переливания крови, а также воздуховоды. DEHP придает этим пластикам мягкость и гибкость и впервые был использован в 1940-х годах в мешках для крови. В связи с этим выражена обеспокоенность по поводу выщелачивания DEHP и его попадания в организм пациента, особенно у тех, кому требуются обширные инфузии, или у лиц с высоким риском развития нарушений, например, у новорожденных в отделениях интенсивной терапии, больных гемофилией, пациентов, находящихся на гемодиализе, новорожденных, недоношенных детей, кормящих и беременных женщин. По данным Научного комитета Европейской комиссии по вопросам здоровья и окружающей среды (SCHER), воздействие DEHP может превышать допустимую суточную дозу в некоторых группах населения, в частности, у людей, подвергающихся воздействию в ходе медицинских процедур, таких как гемодиализ. Американская академия педиатрии рекомендует избегать использования медицинских изделий, способных выделять DEHP в организм пациента, и вместо этого отдавать предпочтение альтернативам, не содержащим DEHP. В июле 2002 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало уведомление для населения о DEHP, в котором, в частности, говорилось: «Мы рекомендуем рассмотреть возможность использования альтернативных решений при проведении этих высокорисковых процедур у новорожденных мальчиков, беременных женщин, вынашивающих плод мужского пола, и мальчиков в период перипубертата», подчеркивая, что следует искать решения, исключающие воздействие DEHP, и ссылаясь на базу данных альтернатив. Документальный фильм CBC «Исчезающий мужчина» вызвал обеспокоенность по поводу сексуального развития плода мужского пола, выкидышей и резкого снижения количества сперматозоидов у мужчин. Обзорная статья, опубликованная в 2010 году в журнале «Journal of Transfusion Medicine», показала, что существует консенсус относительно того, что преимущества спасительных методов лечения с использованием этих устройств значительно перевешивают риски, связанные с выщелачиванием DEHP. Хотя необходимы дальнейшие исследования для разработки альтернатив DEHP, обеспечивающих те же преимущества в отношении мягкости и гибкости, которые необходимы для большинства медицинских процедур, если процедура требует использования одного из этих устройств и пациент подвержен высокому риску негативного воздействия DEHP, следует рассмотреть возможность использования альтернативы DEHP, если это безопасно с медицинской точки зрения.

DEHP is the most common phthalate plasticizer in medical devices such as intravenous tubing and bags, IV catheters, nasogastric tubes, dialysis bags and tubing, blood bags and transfusion tubing, and air tubes. DEHP makes these plastics softer and more flexible and was first introduced in the 1940s in blood bags. For this reason, concern has been expressed about leachates of DEHP transported into the patient, especially for those requiring extensive infusions or those who are at the highest risk of developmental abnormalities, e. g. newborns in intensive care nursery settings, hemophiliacs, kidney dialysis patients, neonates, premature babies, lactating, and pregnant women. According to the European Commission Scientific Committee on Health and Environmental Risks (SCHER), exposure to DEHP may exceed the tolerable daily intake in some specific population groups, namely people exposed through medical procedures such as kidney dialysis. The American Academy of Pediatrics has advocated not to use medical devices that can leach DEHP into patients and, instead, to resort to DEHP free alternatives. In July 2002, the U. S. FDA issued a Public Health Notification on DEHP, stating in part, "We recommend considering such alternatives when these high risk procedures are to be performed on male neonates, pregnant women who are carrying male fetuses, and peripubertal males" noting that the alternatives were to look for non DEHP exposure solutions; they mention a database of alternatives. The CBC documentary The Disappearing Male raised concerns about sexual development in male fetal development, miscarriage, and as a cause of dramatically lower sperm counts in men. A review article in 2010 in the Journal of Transfusion Medicine showed a consensus that the benefits of lifesaving treatments with these devices far outweigh the risks of DEHP leaching out of these devices. Although more research is needed to develop alternatives to DEHP that gives the same benefits of being soft and flexible, which are required for most medical procedures, if a procedure requires one of these devices and if patient is at high risk to suffer from DEHP then a DEHP alternative should be considered if medically safe.

Метаболизм

DEHP гидролизуется до моноэтилгексилфталата (MEHP) и далее до фталатных солей. Выделяющийся спирт подвержен окислению до альдегида и карбоновой кислоты и может оказывать длительное воздействие на репродуктивную функцию как при воздействии в детском, так и во взрослом возрасте. Пренатальное воздействие фталатов было связано с более низким уровнем репродуктивной функции у юношей. В другом исследовании концентрации DEHP в воздухе на заводе по производству гранул ПВХ значительно коррелировали со снижением подвижности сперматозоидов и целостности ДНК хроматина. Кроме того, авторы отметили, что оценки суточной дозы DEHP были сопоставимы с показателями для населения в целом, что указывает на то, что "значительная часть мужчин подвергается воздействию уровней DEHP, которые могут влиять на подвижность сперматозоидов и целостность ДНК хроматина". Эти выводы подтверждаются исследованием, в котором собаки использовались в качестве "вид-индикатора для оценки воздействия на человека определенных химических смесей, присутствующих в окружающей среде". Авторы проанализировали концентрацию DEHP и других распространенных химических веществ, таких как полихлорированные бифенилы (ПХБ), в яичках собак из пяти различных регионов мира. Результаты показали, что региональные различия в концентрации химических веществ отражаются в яичках собак, и что такие патологии, как атрофия канальцев и нарушение развития зародышевых клеток, были более распространены в яичках собак, происходящих из регионов с более высокими концентрациями.

Разработка

Многочисленные исследования DEHP показали изменения в половой функции и развитии у мышей и крыс. Воздействие DEHP во время беременности нарушает рост и развитие плаценты у мышей, что приводит к увеличению частоты низкого веса при рождении, преждевременных родов и гибели плода. В отдельном исследовании воздействие DEHP на новорожденных мышей через лактацию вызвало гипертрофию надпочечников и повышенный уровень тревожности в период полового созревания. В другом исследовании, введение более высоких доз DEHP в период полового созревания у крыс привело к задержке полового созревания, снижению выработки тестостерона и подавлению андроген-зависимого развития; низкие дозы не оказали эффекта.

Ожирение

При попадании в организм DEHP кишечные липазы превращают его в MEHP, который затем абсорбируется. MEHP подозревается в способности вызывать ожирение. Исследования на грызунах и людях показали, что DEHP может нарушать функцию щитовидной железы, играющей ключевую роль в энергетическом балансе и метаболизме. Воздействие DEHP связывают с понижением уровня тироксина в плазме крови и снижением поглощения йода фолликулярными клетками щитовидной железы. Предыдущие исследования продемонстрировали, что даже незначительные изменения уровня тироксина могут оказывать существенное влияние на расход энергии в состоянии покоя, аналогично тому, что наблюдается у пациентов с гипотиреозом, который, как известно, приводит к увеличению набора веса в этих группах населения.

Кардиотоксичность

Даже при относительно низких дозах DEHP сердечно-сосудистая реактивность значительно изменялась у мышей. Клинически значимая доза и продолжительность воздействия DEHP оказывают существенное влияние на поведение сердечных клеток в культуре, включая эффект разъединения, приводящий к нерегулярным ритмам in vitro. Необработанные клетки демонстрировали высокую скорость проведения, однородные фронты волн активации и синхронизированное сокращение. Клетки, обработанные DEHP, показывали фрагментированные фронты волн с замедленной скоростью распространения. Это сопровождается значительным снижением экспрессии и нестабильностью белков коннексина, в частности коннексина 43, в кардиомиоцитах, подвергшихся воздействию DEHP. Снижение экспрессии и нестабильность коннексина 43 могут быть обусловлены подавлением экспрессии генов тубулина и кинезина, а также изменением структуры микротрубочек, вызванным DEHP, которые отвечают за транспорт белковых продуктов. Кроме того, DEHP вызывает подавление регуляции нескольких факторов роста, таких как ангиотензиноген, трансформирующий фактор роста бета, сосудистый эндотелиальный фактор роста C и A, и эндотелин-1. Подавление регуляции этих факторов роста, индуцированное DEHP, также может способствовать снижению экспрессии и нестабильности коннексина 43. Также было показано, что DEHP in vitro, при использовании клеток сердечной мышцы, вызывает активацию гена PPAR-альфа, который является ключевым регулятором метаболизма липидов и пролиферации пероксисом, оба из которых могут быть вовлечены в развитие атеросклероза и гиперлипидемии – предшественников сердечно-сосудистых заболеваний. После метаболизма в MEHP, эта молекула удлиняет продолжительность потенциала действия и замедляет скорость проведения по эпикарду в сердцах грызунов, перфузируемых по Лангендорфу.

Другие последствия для здоровья

Исследования на мышах показали другие неблагоприятные последствия для здоровья, связанные с воздействием DEHP. Попадание в организм 0,01% DEHP вызывало повреждение гематотестикулярного барьера, а также индуцировало экспериментальный аутоиммунный орхит. Также существует корреляция между уровнем DEHP в плазме крови у женщин и эндометриозом. DEHP также может являться канцерогеном для человека, хотя результаты исследований на людях остаются неоднозначными из-за влияния множества факторов и ограниченности данных. In vitro и исследования на грызунах указывают на участие DEHP во многих молекулярных процессах, включая усиление пролиферации клеток, снижение апоптоза, окислительное повреждение и селективное клональное расширение инициированных клеток, которые происходят в различных органах и тканях человеческого тела.

Тайвань

В октябре 2009 года Фонд потребителей Тайваня (CFCT) опубликовал результаты испытаний, которые показали, что в 5 из 12 проверенных пар обуви содержание фталатов пластификаторов, включая DEHP, превышало 0,1%, что нарушает государственный стандарт безопасности игрушек (CNS 4797). CFCT рекомендовал пользователям надевать носки, чтобы избежать прямого контакта с кожей. В мае 2011 года на Тайване было зафиксировано незаконное использование пластификатора DEHP в составе добавок, используемых для осветления пищевых продуктов и напитков. Первоначальная проверка продукции выявила наличие пластификаторов. По мере проведения дополнительных тестов инспекторы обнаружили, что всё больше производителей используют DEHP и DINP. Министерство здравоохранения подтвердило, что зараженные продукты питания и напитки были экспортированы в другие страны и регионы, что свидетельствует о повсеместном распространении токсичных пластификаторов.

Европейский союз

В связи с опасениями по поводу химических веществ, попадающих в организм детей при жевании пластиковых игрушек, Европейская комиссия в 1999 году ввела временный запрет на фталаты, основываясь на заключении Научного комитета Комиссии по токсичности, экотоксичности и окружающей среде (CSTEE). Было предложено сделать запрет постоянным. До 2004 года ЕС запрещал использование DEHP вместе с несколькими другими фталатами (DBP, BBP, DINP, DIDP и DNOP) в игрушках для маленьких детей. В 2005 году Совет и Парламент пришли к компромиссу и предложили запретить три типа фталатов (DINP, DIDP и DNOP) "в игрушках и изделиях для ухода за детьми, которые дети могут помещать в рот". Таким образом, действие директивы распространится на большее количество продуктов, чем планировалось изначально. В 2008 году шесть веществ были признаны вызывающими особую озабоченность (SVHC) и добавлены в список кандидатов, включая мускусный ксилен, MDA, HBCDD, DEHP, BBP и DBP. В 2011 году эти шесть веществ были включены в список веществ, требующих авторизации, в приложении XIV к Регламенту REACH согласно Регламенту (ЕС) № 143/2011. В соответствии с регламентом, фталаты, включая DEHP, BBP и DBP, будут запрещены с февраля 2015 года. В 2012 году министр окружающей среды Дании Ида Аукен объявила о запрете DEHP, DBP, DIBP и BBP, что позволило Дании опередить Европейский Союз, который уже начал процесс постепенного отказа от фталатов. Однако, введение запрета было отложено на два года и вступило в силу в 2015 году, а не в декабре 2013 года, как планировалось первоначально. Это связано с тем, что четыре фталатов оказались более распространены, чем ожидалось, и производители не могут отказаться от их использования так быстро, как требовало Министерство окружающей среды. В 2012 году Франция стала первой страной в ЕС, запретившей использование DEHP в педиатрических, неонатальных и родильных отделениях больниц. DEHP в настоящее время классифицируется как репротоксин категории 1B и включен в приложение XIV к законодательству REACH Европейского Союза. Использование DEHP в Европе было прекращено в рамках REACH и допускается только в конкретных случаях при наличии авторизации. Авторизации выдаются Европейской комиссией после получения заключения Комитета по оценке рисков (RAC) и Комитета по социально-экономическому анализу (SEAC) Европейского агентства по химическим веществам (ECHA).

Concerns about chemicals ingested by children when chewing plastic toys prompted the European Commission to order a temporary ban on phthalates in 1999, the decision of which is based on an opinion by the Commission's Scientific Committee on Toxicity, Ecotoxicity and the Environment (CSTEE). A proposal to make the ban permanent was tabled. Until 2004, EU banned the use of DEHP along with several other phthalates (DBP, BBP, DINP, DIDP and DNOP) in toys for young children. In 2005, the Council and the Parliament compromised to propose a ban on three types of phthalates (DINP, DIDP, and DNOP) "in toys and childcare articles which can be placed in the mouth by children". Therefore, more products than initially planned will thus be affected by the directive. In 2008, six substances were considered to be of very high concern (SVHCs) and added to the Candidate List including musk xylene, MDA, HBCDD, DEHP, BBP, and DBP. In 2011, those six substances have been listed for Authorization in Annex XIV of REACH by Regulation (EU) No 143/2011. According to the regulation, phthalates including DEHP, BBP and DBP will be banned from February 2015. In 2012, Danish Environment Minister Ida Auken announced the ban of DEHP, DBP, DIBP and BBP, pushing Denmark ahead of the European Union which has already started a process of phasing out phthalates. However, it was postponed by two years and would take effect in 2015 and not in December 2013, which was the initial plan. The reason is that the four phthalates are far more common than expected and that producers cannot phase out phthalates as fast as the Ministry of Environment requested. In 2012, France became the first country in the EU to ban the use of DEHP in pediatrics, neonatal, and maternity wards in hospitals. DEHP has now been classified as a Category 1B reprotoxin, and is now on the Annex XIV of the European Union's REACH legislation. DEHP has been phased out in Europe under REACH and can only be used in specific cases if an authorization has been granted. Authorizations are granted by the European Commission, after obtaining the opinion of the Committee for Risk Assessment (RAC) and the Committee for Socio economic Analysis (SEAC) of the European Chemicals Agency (ECHA).

Калифорния

ДЭФГ классифицируется как "химическое вещество, известное штату Калифорния как вызывающее рак и врожденные дефекты или другие нарушения репродуктивной функции" (в данном случае, и то, и другое) в соответствии с положениями закона № 65.