Введение

Бензилбутилфталат (ББФ) – это органическое соединение, которое исторически использовалось в качестве пластификатора, но в настоящее время его применение значительно сокращено из-за опасений для здоровья. Это фталатовый эфир, содержащий бензиловый спирт и бутанольные группы. Как и большинство фталатов, ББФ нелетуч и остается жидким в широком диапазоне температур. Он в основном использовался в качестве пластификатора для ПВХ, но также был распространенным пластификатором для ПВХА и ПВБ. ББФ часто применялся в качестве пластификатора для виниловых пеноматериалов, которые широко используются для производства листового винилового покрытия и плитки. По сравнению с другими фталатами, он был менее летучим, чем дибутилфталат, и обеспечивал лучшую гибкость при низких температурах, чем ди(2-этилгексил)фталат. ББФ классифицируется как токсичное вещество Европейским химическим бюро (ЕХБ), в связи с чем его использование в Европе резко сократилось.

Структура и реактивность

BBP - это диэфир. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, он может вступать в различные химические реакции. Оба атома углерода карбонильной группы слабо электрофильны и, следовательно, являются мишенью для атак сильных нуклеофильных соединений. Помимо атома углерода карбонильной группы, он содержит связь C-H, при этом атом водорода слабокислый, что делает его восприимчивым к депротонированию сильным основанием. BBP гидролизуется как в кислых, так и в щелочных условиях. Гидролиз в кислых условиях является обращением реакции этерификации Фишера-Шпейера, в то время как гидролиз в щелочных условиях происходит посредством омыления. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, сложно провести химиоселективную реакцию. В щелочных условиях BBP может подвергаться омылению. Число омыления BBP составляет 360 мг KOH/г. Количество карбоксильных функциональных групп на молекулу относительно велико (2 карбоксильные функциональные группы при молекулярной массе 312,36). Это делает соединение относительно устойчивым к омылению.

Синтез

Концентрированная серная кислота дегидратирует н-бутиловый спирт с образованием 1-бутена, который реагирует с фталевым ангидридом, образуя н-бутилфталат. Фталевый ангидрид также реагирует непосредственно с 1-бутанолом, образуя тот же промежуточный продукт, но дальнейшая реакция с образованием дибутилфталата происходит в значительной степени. Проведение процедуры с использованием 1-бутена позволяет избежать этой побочной реакции. Монобутилфталат выделяют, а затем добавляют в смесь бензилбромида в ацетоне в присутствии карбоната калия (для поддержания высокого pH и облегчения реакции замещения, необходимой для образования второй сложноэфирной связи), из которой затем можно выделить BBP.

Метаболизм

В организме человека BBP может поглощаться различными путями. Прежде всего, он может всасываться через кожу, то есть соединение проникает через кожный покров. Исследования на крысах показывают, что 27% поглощения BBP происходит именно этим путем. В этом процессе структура фталатового диэстера определяет степень кожного всасывания. BBP также может поступать в организм перорально. Количество поглощенного соединения зависит от введенной дозы. Всасывание, по-видимому, ограничено при высоких дозах, то есть небольшие количества усваиваются легче, чем большие. Наконец, BBP может попадать в организм при вдыхании. В этом случае BBP всасывается через легкие. В организме человека BBP подвергается многочисленным биотрансформациям. Кишечные эстеразы метаболизируют BBP до моноэфирных метаболитов, в основном монобутилфталата и монобензилфталата (MBzP), а также небольшого количества моно-н-бутилфталата. Соотношение монобутилфталата к монобензилфталату установлено как 5:3. Эти метаболиты могут всасываться и выводиться напрямую или подвергаться реакции II фазы. В последнем случае они конъюгируются с глюкуроновой кислотой и затем выводятся в виде глюкуронидов. Исследования на крысах показали, что 70% BBP не конъюгируется, а 30% – конъюгируется. При высоких концентрациях BBP конъюгируется относительно меньшая доля метаболитов, что указывает на насыщение пути конъюгации (глюкуронидации) при высоких дозах введенного BBP. Метаболиты BBP быстро выводятся из организма: 90% из них покидают его в течение 24 часов. Следовательно, период полувыведения BBP из крови достаточно короткий и составляет всего 10 минут. BBP редко обнаруживается в желчи в своей первоначальной форме. Однако там можно обнаружить метаболиты, такие как монобутилглюкуронид и монобензилфталатглюкуронид, а также следовые количества свободных моноэстеров.

Способ действия

О способах действия BBP известно относительно немного. Однако экспериментальные исследования указывают на несколько возможных механизмов. Одним из них является способность BBP связываться с эстрогеновыми рецепторами у крыс. Эксперименты in vitro демонстрируют слабую способность BBP влиять на экспрессию генов, опосредованную эстрогеном. Это связано с тем, что фталаты, такие как BBP, имитируют действие эстрогенов. Метаболиты BBP, напротив, проявляют лишь слабую реактивность с эстрогеновыми рецепторами. Мало что известно о том, реализуется ли этот механизм и каким образом в живом организме (in vivo). Кроме того, BBP связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами, вызывая тем самым геномные эффекты. BBP также вмешивается в работу ионных каналов, что приводит к негеномным эффектам. В основе этого механизма лежит блокирование BBP кальциевой сигнализации, связанной с P2X-рецепторами. Кальциевая сигнализация, опосредованная P2X-рецепторами, в конечном итоге влияет на пролиферацию клеток и ремоделирование костной ткани. Следовательно, высокая концентрация BBP в окружающей среде в периоды развития и ремоделирования костей может представлять опасность.

Экспозиция

Несколько организаций оценили степень воздействия BBP на население. Одна из них, Международная программа по химической безопасности (IPCS), пришла к выводу, что основная доля воздействия BBP обусловлена потреблением пищи. BBP, как и многие другие фталаты, используется для придания пластикам большей гибкости. Однако фталаты не химически связаны с пластиками, что позволяет им легко высвобождаться в окружающую среду. Оттуда они могут попадать в продукты питания в процессе выращивания сельскохозяйственных культур. Кроме того, BBP может проникать в пищу через материалы, используемые для упаковки. Дети также могут подвергаться воздействию BBP, когда берут игрушки в рот. Различные исследования, проведенные органами власти в период с 1980-х по 2000-е годы, были направлены на оценку степени воздействия BBP на население в разных странах, и результаты этих исследований различались. В США, например, суточное воздействие на взрослых оценивалось в 2 мкг/кг массы тела. Таким образом, на основании имеющихся оценок, BBP, по-видимому, не представляет значительного риска при обычном или профессиональном воздействии.

Токсичность и побочные эффекты

В пластырном тесте с участием 200 добровольцев не было выявлено признаков первичного раздражения или сенсибилизации. Однако, при попадании BBP в организм, он может оказывать токсическое воздействие. Его LD50 для крыс варьируется от 2 до 20 г/кг веса тела.

Опасности на производстве

Рабочие, занятые в переработке ПВХ, подвергаются воздействию более высоких уровней ББП, чем население в целом, и, следовательно, подвергаются повышенному риску негативного воздействия на здоровье. У работников не наблюдалось эффектов со стороны дыхательной или периферической нервной системы, хотя в их моче были обнаружены несколько повышенные уровни метаболитов ББП. Однако, длительное профессиональное воздействие ББП значительно увеличивает риск развития множественной миеломы. Также выявлена положительная связь между ББП и воспалением дыхательных путей у детей, проживающих в городских районах. Более того, существуют данные, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие ББП, поступающего с домашней пылью, влияет на риск развития экземы у детей. Для установления влияния пренатального воздействия на развитие плода необходимы дальнейшие исследования.

Терратогенность и воздействие на репродуктивную систему

Только несколько исследований посвящены влиянию ББФ на репродуктивную функцию человека, но их результаты неоднозначны. Согласно данным NTP CERHR, негативное воздействие на репродуктивную систему мужчин, подвергшихся воздействию, незначительно. Тем не менее, одно исследование выявило связь между изменением качества спермы и воздействием монобутилфталата, основного метаболита ББФ. Исследований тератогенного воздействия ББФ на людей не проводилось. Однако, было проведено множество исследований на животных. Пренатальное воздействие высоких доз ББФ на крыс может приводить к снижению массы тела плода, увеличению частоты врожденных дефектов, потере имплантированного эмбриона и даже к эмбриональной гибели. Конкретные тератогенные эффекты, наблюдаемые у плодов крыс, по-видимому, связаны с периодом воздействия в процессе развития. Воздействие ББФ в первой половине беременности приводит к эмбриолетальности, а во второй половине – к тератогенности. Кроме того, наблюдалось уменьшение веса семенных пузырьков. Несмотря на то, что ББФ связывают с канцерогенностью, исследования показывают, что ББФ не обладает генотоксичностью.

Деградация

При рассмотрении деградации BBP следует учитывать тот факт, что он содержит две сложноэфирные функциональные группы. Это предоставляет организмам возможность для проведения биотрансформаций. Сложноэфирные группы придают BBP гидрофильные свойства, поэтому он довольно легко гидролизуется. Согласно исследованию, проведенному в 1997 году, было установлено, что биотрансформации играют очень важную роль в разложении BBP. Кроме того, растворимость в воде оказывает значительное влияние на эффективность биотрансформации в окружающей среде. Бутильная группа придает BBP несколько более гидрофобные свойства, и по сравнению с другими пластификаторами он относительно хорошо растворим. Чем длиннее алкильная цепь, тем меньше растворимость и тем хуже происходит его разложение.

Законодательные меры

2 декабря 2005 года BBP был внесен в перечень веществ, оказывающих токсическое воздействие на развитие, в соответствии с Калифорнийским законом Proposition 65. 1 июля 2013 года Управление по оценке экологических рисков для здоровья Калифорнии (OEHHA) утвердило максимально допустимый уровень воздействия в 1200 микрограммов в день для BBP. Канадские органы власти ограничили использование фталатов, включая BBP, в мягких виниловых детских игрушках и изделиях по уходу за детьми. Согласно Директиве Совета ЕС 67/548/ЕЭС1, BBP классифицируется как вещество, токсичное для репродуктивной функции, и, следовательно, его использование ограничено. Данное ограничение распространяется на ввод в оборот и использование в любых видах игрушек и изделий по уходу за детьми. Эти ограничения действуют с 16 января 2017 года. В связи с классификацией и маркировкой BBP компании перешли на использование альтернативных веществ. Ограничения не ограничиваются только игрушками. С 22 ноября 2006 года поставки косметических продуктов, содержащих BBP, потребителям в ЕС запрещены.