Фолликулярная лимфома: характеристики, диагностика и прогрессирование.

Введение

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – это рак, поражающий определенные типы лейкоцитов, известные как лимфоциты. Рак возникает в результате неконтролируемого деления специфических типов В-клеток, известных как центроциты и центробласты. Эти клетки обычно находятся в фолликулах (узловых скоплениях различных типов лимфоцитов) в зародышевых центрах лимфоидной ткани, такой как лимфатические узлы. Раковые клетки при ФЛ обычно формируют фолликулярные или фолликулоподобные структуры (см. рисунок рядом) в тканях, которые они проникают. Эти структуры обычно являются основным гистологическим признаком этого рака. Существует несколько синонимичных и устаревших терминов для ФЛ, таких как CB/CC лимфома (центробластная и центроцитарная лимфома), узелковая лимфома, болезнь Брилла-Симмерса и обозначение подтипа – фолликулярная крупноклеточная лимфома. В США и Европе это заболевание является второй по распространенности формой неходжкинских лимфом, уступая только диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. ФЛ составляет 10–20% неходжкинских лимфом, при этом ежегодно в США и Европе диагностируется около 15 000 новых случаев. Недавние исследования показывают, что ФЛ также широко распространена в Японии. ФЛ – это широкий и чрезвычайно сложный клинический случай с широким спектром проявлений, которые еще не были полностью систематизированы. Ему часто предшествует доброкачественное предраковое состояние, при котором аномальные центроциты и/или центробласты накапливаются в лимфоидной ткани. Затем они могут циркулировать в крови, вызывая бессимптомное состояние, называемое лимфоидной неоплазией in situ фолликулярного типа (т. е. ISFL). Небольшой процент этих случаев прогрессирует до ФЛ. Однако чаще всего ФЛ проявляется в виде увеличения лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах и/или в паху. Реже она проявляется в виде рака желудочно-кишечного тракта, рака у детей, поражающего лимфоидную ткань области головы и шеи (например, миндалины), или одного или нескольких образований в нелимфоидной ткани, такой как яички. ФЛ обычно имеет медленное течение заболевания, которое остается практически неизменным в течение многих лет. В некоторых случаях ФЛ прогрессирует до высокоагрессивной формы, часто называемой стадией 3B ФЛ, до агрессивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы или до другого типа агрессивного В-клеточного рака. Эти трансформированные фолликулярные лимфомы (t FL) практически неизлечимы.

Follicular lymphoma (FL) is a cancer that involves certain types of white blood cells known as lymphocytes. The cancer originates from the uncontrolled division of specific types of B cells known as centrocytes and centroblasts. These cells normally occupy the follicles (nodular swirls of various types of lymphocytes) in the germinal centers of lymphoid tissues such as lymph nodes. The cancerous cells in FL typically form follicular or follicle like structures (see adjacent Figure) in the tissues they invade. These structures are usually the dominant histological feature of this cancer. There are several synonymous and obsolete terms for FL such as CB/CC lymphoma (centroblastic and centrocytic lymphoma), nodular lymphoma, Brill Symmers Disease, and the subtype designation, follicular large cell lymphoma. In the US and Europe, this disease is the second most common form of non Hodgkin's lymphomas, exceeded only by diffuse large B cell lymphoma. FL accounts for 10–20% of non Hodgkin's lymphomas with ~15,000 new cases of it being newly diagnosed each year in the US and Europe. Recent studies indicate that FL is similarly prevalent in Japan. FL is a broad and extremely complex clinical entity with a wide range of manifestations which have not yet been fully systematized. It is commonly preceded by a benign precancerous disorder in which abnormal centrocytes and/or centroblasts accumulate in lymphoid tissue. They may then circulate in the blood to cause an asymptomatic condition termed in situ lymphoid neoplasia of the follicular lymphoma type (i. e. ISFL). A small percentage of these cases progress to FL. Most commonly, however, FL presents as a swelling of lymph nodes in the neck, armpits, and/or groin. Less often, it presents as a gastrointestinal tract cancer, a cancer in children involving lymphoid tissues of the head and neck area (e. g. tonsils), or one or more masses in non lymphoid tissues such as the testes. FL typically has a slow disease course which persists essentially unchanged for years. of FL cases progress to a highly aggressive form often termed stage 3B FL, to an aggressive diffuse large B cell lymphoma, or to another type of aggressive B cell cancer. These transformed follicular lymphomas (t FL) are essentially incurable.

Генетические изменения

Последовательное прогрессирование in situ FL к FL и FL к t FL, по-видимому, включает накопление растущего числа геномных изменений (т. е. хромосомных аномалий и мутаций генов) в формирующихся предшественниках B-клеток при этих заболеваниях. По крайней мере, некоторые из этих изменений, по-видимому, вызывают сверхэкспрессию или недостаточную экспрессию продуктов генов, регулирующих восприимчивость этих клеток к дальнейшим геномным изменениям, выживанию, пролиферации и/или распространению в другие ткани. В результате, в заболевании популируют множественные клоны B-клеток, демонстрирующие увеличение геномных изменений и злокачественное поведение. Ни одно геномное изменение, по-видимому, не несет ответственности за развитие каждого из спектров заболеваний FL. Скорее, взаимодействие между множественными геномными изменениями лежит в основе этой последовательной прогрессии. Считается, что сверхэкспрессия Bcl2 в B-клетках ISFL является критическим фактором их патологического накопления и последующего злокачественного прогрессирования. У пациентов с ISFL прогрессирование в FL происходит со скоростью 2–3% в год в течение, по крайней мере, первых 10 лет после постановки диагноза. Также наблюдаются: 3) TNFSF14 (кодирует член 14 суперсемейства факторов некроза опухоли, который может функционировать как костимулирующий фактор для активации лимфоидных клеток); и 4) KMT2D (кодирует гистонлизин N-метилтрансферазу 2D, гистонметилтрансферазу, регулирующую экспрессию различных генов). ISFL также может приобретать многочисленные вариации числа копий (т. е. дупликации и делеции части хромосомы вместе с любыми содержащимися в ней генами), которые могут способствовать развитию FL. Во всех случаях число генетических аномалий, приобретенных в B-клетках ISFL, значительно меньше, чем в FL. Включают: 3) мутации в PRDM1 (кодирует белок цинкового пальца PR-домена, способствующий созреванию и пролиферации B-клеток); и 4) те же мутации, что и в ISFL, включая KMT2D (в 85–90% случаев), CREEBP (в 40–65% случаев), BCL2 (в 40–65% случаев) и EZH2 (в 20–30% случаев), а также другие мутации, такие как мутации в гистономодифицирующем гене HIST1H1E (в 20–30% случаев), гене RRAGC (~17% случаев), регулирующем рост, выживание, гибель и пролиферацию клеток, и, в ≤15% случаев, несколько других генов, включая MEF2B, STAT6, EP300, ARID1A, SLC22A2, CARD11, FOXO1, GNA12, B2M (т. е. ген бета-2 микроглобулина) и SGK1. За исключением транслокации t(14:18)(q32:q21.3) и мутаций EZH2, которые приводят к увеличению экспрессии и функции, соответственно, их продуктов, генетические изменения обычно приводят к потере продукции или функции указанных генов. Однако точная роль, если таковая имеется, этих геномных аномалий в стимулировании прогрессирования ISFL в FL остается неясной.

The serial progressions of in situ FL to FL and FL to t FL appear to involve the accumulation of increasing numbers of genomic alterations (i. e. chromosome abnormalities and gene mutations) in the formative B cell precursors to these disorders. At least some of these alterations appear to cause the over expression or under expression of the products of genes that regulate these cells' susceptibility to develop further genomic alterations, to survive, to proliferate, and/or to spread to other tissues. In consequence, multiple B cell clones that exhibit increasing genomic alterations and malignant behaviors populate the disorder. No single genomic alteration seems responsible for the development of each of the spectrum of FL disorders. Rather, interactions between multiple genomic alterations appear to underlie this serial progression. The overexpression of Bcl2 in the B cells of ISFL is thought to be a critical factor in their pathological accumulation and subsequent malignant progression. Individuals with ISFL progress to FL at a rate of 2–3%/year for at least the first 10 years following diagnosis. and is found in up to 27% of FL cases);); 3) TNFSF14 (encodes tumor necrosis factor superfamily member 14, a member of the tumor necrosis factor superfamily which may function as a co stimulatory factor for the activation of lymphoid cells); and 4) KMT2D (encodes histone lysine N methyltransferase 2D, a histone methyltransferase which regulates the expression of various genes). ISFL may also acquire numerous copy number variations (i. e. duplications and deletions of a portion of a chromosome along with any of the genes contained therein) that may contribute to FL. In all cases, the number of genetic abnormalities acquired in the B cells of ISFL are much less than those in FL. ); 3) mutations in PRDM1 (encodes the PR domain zinc finger protein which promotes the maturation and proliferation of B cells); and 4) the same mutations seen in ISFL including KMT2D (85–90% of cases), CREEBP (40–65% of cases), BCL2 (40–65% of cases), and EZH2 (20–30% of cases) as well as other mutations such as those in the histone modifying gene HIST1H1E (20–30% of cases), the RRAGC gene (~17% of cases) which regulates cell growth, survival, death, and proliferation, and, in ≤15% of cases several other genes including MEF2B, STAT6, EP300, ARID1A, SLC22A2, CARD11, FOXO1, GNA12, B2M (i. e. the gene for beta 2 microglobulin), and SGK1. Except for the t(14:18)(q32:q21.3) translocation and EZH2 mutations which lead to gains in the expression and function, respectively, of their products, the genetic alterations generally lead to a loss in the production or function of the cited genes products. However, the exact roles, if any, of these genomic abnormalities in promoting the progression of ISFL to FL are unclear.

Трансформированная фолликулярная лимфома

Трансформация фолликулярной лимфомы в более агрессивное состояние или другой тип агрессивной лимфомы связана с: 1) прежде всего мутациями, активирующими гены CREEBP, KMT2D, STAT6, CARD11 (кодирующие гуанилил-киназу, которая взаимодействует с BCL10 и активирует NFκB для регуляции выживания клеток); 2) изменениями в экспрессии разнообразных генов; 3) избыточной продукцией различных клеточных активирующих цитокинов и CD79B (кодирующего β-субъединицу рецептора B-клеток); 4) мутациями, инактивирующими гены TNFAIP3, CD58 (кодирующего молекулу клеточной адгезии, лимфоцитарный антиген функции 3, участвующий в активации T-клеток), CDKN2A (кодирующего туморосупрессорные белки p16INK4a и p14ARF) или CDKN2B (кодирующего ингибитор циклин-зависимой киназы 2B, множественный туморосупрессор 2) (инактивация любого из генов CDKN2 вызывает геномную нестабильность, то есть повышенную частоту других мутаций в генах), и TNFRSF4 (кодирующего один из типов рецепторов фактора некроза опухоли); и 5) мутациями, активирующими или инактивирующими гены, или другими причинами недостаточной или избыточной экспрессии c-MYC (кодирующего транскрипционный фактор c-Myc, протоонкоген, регулирующий экспрессию разнообразных генов, многие из которых способствуют пролиферации клеток).

Фолликулярная лимфома in situ

Фолликулярная лимфома (ФЛ) обычно предшествует, но редко прогрессирует в in situ фолликулярную лимфому (ISFL) – бессимптомное состояние, которое обычно выявляется в тканях, взятых для биопсии по другим причинам. Диагноз ФЛ может быть поставлен в редких случаях, когда у пациентов с ISFL при последующих обследованиях обнаруживается ФЛ, или в других локализациях у лиц (медианный возраст 65 лет) без известного анамнеза ISFL или аномального количества циркулирующих лимфоцитов, содержащих транслокацию t(14:18)(q32:q21). Однако, у части пациентов с первичной гастроинтестинальной фолликулярной лимфомой (PGTFL) наблюдались поражения, локализованные в двенадцатиперстной кишке и других отделах тонкой кишки, как правило, без вовлечения других частей желудочно-кишечного тракта или тканей вне его. Это отличается от других случаев PGTFL, которые представляли собой системные заболевания с поражением широкого спектра тканей желудочно-кишечного и нежелудочно-кишечного тракта. В связи с этим, Всемирная организация здравоохранения (2017) исключила локализованные формы из категории первичной фолликулярной лимфомы желудочно-кишечного тракта, переклассифицировала их как самостоятельное заболевание и обозначила как фолликулярную лимфому двенадцатиперстного типа. Согласно одному из обзоров предыдущих исследований, поражения при 85% первичных фолликулярных лимфом двенадцатиперстной кишки были обнаружены не только в двенадцатиперстной кишке, но и в других отделах кишечника (например, в тощей и/или подвздошной кишке), или в слепой кишке. Тактика выжидания и наблюдения обычно рекомендуется в качестве метода начального лечения данного заболевания.

Первичная лимфома фолликулярного тракта желудочно- кишечного тракта

PGTFL – это фолликулярная лимфома (которая, согласно современной классификации, исключает случаи фолликулярной лимфомы дуоденального типа), характеризующаяся выраженным вовлечением желудочно-кишечного тракта. Заболевание может проявляться признаками и симптомами, типичными для обычной формы фолликулярной лимфомы, например, увеличением лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах и паху. PGTFL обычно лечится аналогично обычной фолликулярной лимфоме: в зависимости от тяжести заболевания и его симптомов пациентам назначается динамическое наблюдение, хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия в сочетании с лучевой терапией или комбинации этих методов. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2016 году определила это заболевание как отдельную нозологическую форму, которая чаще встречается у мужчин. Однако в настоящее время пациенты с поражением областей или тканей за пределами головы, шеи, подмышечных впадин или паха с большей вероятностью имеют вновь и предварительно определенное заболевание – крупноклеточную B-клеточную лимфому с перестройкой IRF4 и гена MAP2K1 (в 10–40% случаев), который регулирует активацию сигнального пути ERK. В редких случаях ПТФЛ сообщалось о мутациях в более чем двух десятках других генов, но в целом генетические аномалии, выявляемые при этом заболевании, менее многочисленны и менее сложны, чем при других типах ФЛ. Также сообщалось о 5 случаях заболевания у взрослых. PFLT отличается от типичной фолликулярной лимфомы с вовлечением яичек тем, что чаще встречается у детей и подростков, включает злокачественные B-клетки, несущие транслокацию t(14:18)(q32:q21), и характеризуется поражением, строго ограниченным яичками. Хотя PFLT схожа с педиатрической формой фолликулярной лимфомы в том, что не включает клетки с транслокацией t(14:18)(q32:q21), она отличается от последней тем, что ограничена яичками и включает злокачественные клетки, не экспрессирующие Bcl2. PFTL – это крайне индолентное заболевание, проявляющееся поражениями с типичной гистологией ФЛ или, чаще, смешанной гистологией ФЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы. Обычно наблюдается поражение размером 2–4 см в одном яичке. Пациентам проводилось удаление пораженного яичка с последующим назначением различных стандартных схем химиотерапии при лимфоме, что позволило достичь отличных результатов, то есть полной ремиссии у 100% из 15 детей и подростков, находившихся под наблюдением в течение 4–96 месяцев, без рецидива заболевания. Случаев прогрессирования первичной фолликулярной лимфомы яичка до трансформации в FL не зарегистрировано. Хирургическое лечение с последующей менее интенсивной или даже отсутствующей химиотерапией может оказаться оптимальным подходом к лечению этого заболевания.

PGTFL is a follicular lymphoma (which as currently defined excludes cases of duodenal type follicular lymphoma) that has a prominent component of GI tract involvement. The disease may present with signs and symptoms typical of the common type of follicular lymphoma. For example, enlargement of lymph nodes in the neck, armpit, groin, PGTFL is generally treated like cases of common follicular lymphoma: depending on the severity of the disease and its symptoms, patients are treated with watchful waiting, surgery, chemotherapy, radiation, immunotherapy plus radiotherapy, or combinations of these modalities. The disorder was recently defined by the World Health Organization (2016) as a distinct entity that occurs mostly in males Currently, however, patients who had exhibited or are exhibiting involvement of areas or tissues outside of the head, neck, armpit, or groin areas are now regarded as far more likely to have a newly and provisionally defined disease, large B cell lymphoma with IRF4 rearrangement. and the MAP2K1 gene (10–40% of cases), which regulates activation of the ERK cell signaling pathway. More than 2 dozen other genes have been reported to be mutated in rare cases of PTFL but in general the genetic abnormalities found in this disorder are fewer and less complex than those in other types of FL. but also has been reported in 5 adults. PFLT differs from cases of typical follicular lymphoma that involve the testis in that it more often occurs in children and adolescents; involves malignant B cells that do have the t(14:18)q32:q21) translocation; and presents with disease that is strictly limited to the testis. While similar to pediatric type follicular lymphoma in not involving cells that bear the t(14:18)q32:q21) translocation, PFLT differs from the former disease in that it is limited to the testis and involves malignant cells that do not express Bcl2. PFTL is an extremely indolent disease which is manifested by lesions that exhibit a typical FL histology or, more commonly, a mixed FL diffuse large cell lymphoma histology. It usually involves a 2–4 centimeter lesion in a single testicle. Patients have been treated with removal of the involved testes followed by various standard anti lymphoma chemotherapy regimens to attain excellent results, i. e. 100% completed remissions with no recurrence of disease in 15 child and adolescent patients observed for 4–96 months. No cases of primary follicular lymphoma of the testis have been reported to progress to t FL. Surgery followed by less strenuous or even no chemotherapy may prove to be the optimal treatment for this disease.