B7: Регуляция активации Т-клеток и иммунного ответа.
B7 (protein)
B7 белки (CD80, CD86) – важные регуляторы иммунного ответа. Взаимодействуют с Т-клетками, усиливая или подавляя активность, влияя на распознавание антигенов.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
B7 – это тип интегрального мембранного белка, обнаруженный на активированных клетках, представляющих антиген (APC), который при взаимодействии с поверхностным белком CD28 или CD152 (CTLA-4) на T-клетках может генерировать костимулирующий или коингибирующий сигнал, усиливая или подавляя, соответственно, активность сигнала MHC TCR между APC и T-клеткой. Связывание B7 от APC с CTLA-4 на T-клетках приводит к ингибированию активности T-клеток. Существуют два основных типа белков B7: B7-1 или CD80 и B7-2 или CD86. Неизвестно, насколько значительны различия между ними. На данный момент CD80 обнаружен на дендритных клетках, макрофагах и активированных B-клетках, а CD86 (B7-2) – на B-клетках. Белки CD28 и CTLA-4 (CD152) взаимодействуют как с B7-1, так и с B7-2.
B7 is a type of integral membrane protein found on activated antigen presenting cells (APC) that, when paired with either a CD28 or CD152 (CTLA 4) surface protein on a T cell, can produce a costimulatory signal or a coinhibitory signal to enhance or decrease the activity of a MHC TCR signal between the APC and the T cell, respectively. Binding of the B7 of APC to CTLA 4 of T cells causes inhibition of the activity of T cells. There are two major types of B7 proteins: B7 1 or CD80, and B7 2 or CD86. It is not known if they differ significantly from each other. So far CD80 is found on dendritic cells, macrophages, and activated B cells, CD86 (B7 2) on B cells. The proteins CD28 and CTLA 4 (CD152) each interact with both B7 1 and B7 2.
Костимуляция
Существует несколько этапов активации иммунной системы против патогена. Рецептор Т-клеток должен сначала взаимодействовать с поверхностным белком главного комплекса гистосовместимости (MHC). Белки CD4 или CD8 на поверхности Т-клеток образуют комплекс с белком CD3, который затем может распознавать MHC. Это также называется "Сигнал 1", и его основная цель – гарантировать антигенную специфичность активации Т-клеток. Однако связывание с MHC само по себе недостаточно для развития Т-клеточного ответа. Фактически, отсутствие дальнейших стимулирующих сигналов приводит Т-клетку к состоянию анергии. Костимулирующий сигнал, необходимый для продолжения иммунного ответа, может поступать в результате взаимодействия B7–CD28 и CD40–CD40L. Когда CD40 на APC связывается с CD40L (CD154) на Т-клетке, сигналы передаются как APC, так и Т-клетке. (1) Сигнал от APC к Т-клетке сообщает Т-клетке, что она должна экспрессировать CD28 на своей поверхности. (2) Сигнал от Т-клетки к APC сообщает APC экспрессировать B7 (который может быть либо B7.1, либо B7.2). Именно взаимодействие B7–CD28 приводит к активации Т-клеток. Важно отметить, что связывание B7–CD28 дополнительно инструктирует Т-клетку производить CTLA-4 (конкурент CD28). Поскольку CTLA-4 также связывается с B7, это уменьшает количество B7, доступного для связывания с CD28. Связывание B7–CTLA-4 подавляет активацию Т-клеток. Баланс между противоположными сигналами, генерируемыми связыванием B7–CD28 и B7–CTLA-4, регулирует интенсивность Т-клеточного ответа. Существуют и другие сигналы активации, которые играют роль в иммунных ответах. В семействе молекул TNF белок 4-1BB (CD137) на Т-клетке может связываться с лигандом 4-1BB (4-1BBL) на APC. Белок B7 (B7.1/B7.2) присутствует на поверхности APC и взаимодействует с рецептором CD28 на поверхности Т-клеток. Это один из источников "Сигнала 2" (цитокины также могут способствовать активации Т-клеток, называемой "Сигнал 3"). Это взаимодействие запускает серию нисходящих сигналов, которые способствуют выживанию и активации целевой Т-клетки. Блокада CD28 эффективна для прекращения активации Т-клеток – это механизм, который иммунная система использует для снижения активации Т-клеток. Т-клетки также могут экспрессировать поверхностный белок CTLA-4 (CD152), который также может связываться с B7, но с двадцатикратно большей аффинностью к белкам B7 и не обладает способностью активировать Т-клетки. В результате Т-клетка блокируется от получения сигнала B7 и не активируется. Мыши с нокаутом CTLA-4 не могут остановить иммунный ответ и развивают фатальную массивную пролиферацию лимфоцитов.
There are several steps to activation of the immune system against a pathogen. The T cell receptor must first interact with the Major histocompatibility complex (MHC) surface protein. The CD4 or CD8 proteins on the T cell surface form a complex with the CD3 protein, which can then recognize the MHC. This is also called "Signal 1" and its main purpose is to guarantee antigen specificity of the T cell activation. However, MHC binding itself is insufficient for producing a T cell response. In fact, lack of further stimulatory signals sends the T cell into anergy. The costimulatory signal necessary to continue the immune response can come from B7 CD28 and CD40–CD40L interactions. When CD40 on the APC binds CD40L(CD154) on the T cell, signals are sent back to both the APC and the T cell. (1) The signal from the APC to the T cell informs the T cell that it must express CD28 on its surface. (2) The signal from the T cell to the APC informs the APC to express B7 (which can be either B7.1 or B7.2). It is the B7 CD28 interaction that leads to activation of the T cell. Importantly, the B7 CD28 binding additionally instructs the T cell to produce CTLA 4 (the competitor for CD28). Since CTLA 4 also binds to B7 it decreases the B7 that can bind to CD28. The B7 CTLA 4 binding suppresses T cell activation. The balance between the opposing signals generated by B7 CD28 and B7 CTLA 4 binding regulates the intensity of the T cell response. There are other activation signals which play a role in immune responses. In the TNF family of molecules, the protein 4 1BB (CD137) on the T cell may bind to 4 1BB ligand (4 1BBL) on the APC. The B7 (B7 1/B7 2) protein is present on the APC surface, and it interacts with the CD28 receptor on the T cell surface. This is one source of "Signal 2" (cytokines can also contribute to T cell activation, called "Signal 3"). This interaction produces a series of downstream signals which promote the target T cell's survival and activation. Blockade of CD28 is effective in stopping T cell activation, a mechanism that the immune system uses to down regulate T cell activation. T cells can express the surface protein CTLA 4 (CD152) as well, which can also bind B7, but with twenty times greater affinity for B7 proteins, and lacks the ability to activate T cells. As a result, the T cell is blocked from receiving the B7 protein signal and is not activated. CTLA 4 knockout mice are unable to stop immune responses, and develop a fatal massive lymphocyte proliferation.