Введение

Стратегия иммунитета у живых организмов

Врожденная иммунная система, или неспецифическая иммунная система, является одной из двух основных стратегий иммунитета у позвоночных (другая – адаптивная иммунная система). Врожденная иммунная система представляет собой альтернативную стратегию защиты и является доминирующим иммунным ответом, наблюдаемым у растений, грибов, прокариот и беспозвоночных (см. раздел «У невертебратов»). Основные функции врожденной иммунной системы включают:
привлечение иммунных клеток к очагам инфекции путем выработки химических факторов, в том числе химических медиаторов, называемых цитокинами;
активацию каскада комплемента для идентификации бактерий, активации клеток и содействия удалению комплексов антител или мертвых клеток;
идентификацию и удаление чужеродных веществ, присутствующих в органах, тканях, крови и лимфе, специализированными лейкоцитами;
активацию адаптивной иммунной системы посредством презентации антигена;
выступление в качестве физического и химического барьера для инфекционных агентов посредством физических мер, таких как кожа и слизь, и химических мер, таких как факторы свертывания крови и пептиды защиты хозяина.

Белые кровяные клетки

Белые кровяные клетки (БКТ) также известны как лейкоциты. Большинство лейкоцитов отличаются от других клеток организма тем, что они не тесно связаны с определенным органом или тканью; таким образом, их функция аналогична функции независимых одноклеточных организмов. Большинство лейкоцитов способны свободно перемещаться и взаимодействовать с клеточным детритом, инородными частицами и внедряющимися микроорганизмами (хотя макрофаги, тучные клетки и дендритные клетки менее подвижны). В отличие от многих других клеток, большинство лейкоцитов врожденного иммунитета не могут делиться или размножаться самостоятельно, но являются продуктами мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, присутствующих в костном мозге. Лейкоциты врожденного иммунитета включают: естественные киллерные клетки, мастоциты, эозинофилы, базофилы; а фагоцитарные клетки включают макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки, и функционируют в иммунной системе, идентифицируя и элиминируя патогены, которые могут вызвать инфекцию. Они были названы "естественными киллерами" из-за первоначального представления о том, что им не требуется активация для уничтожения клеток, которые "теряют признаки собственного". Состав МНС на поверхности поврежденных клеток изменяется, и NK-клетки активируются, распознавая это. Нормальные клетки организма не распознаются и не атакуются NK-клетками, поскольку они экспрессируют неповрежденные собственные антигены МНС. Эти антигены МНС распознаются рецепторами иммуноглобулина киллерных клеток (КИР), которые замедляют реакцию NK-клеток. Клеточная линия NK 92 не экспрессирует КИР и разработана для терапии опухолей.

γδ Т-клеток

Как и другие "неортодоксальные" подмножества Т-клеток, экспрессирующие инвариантные Т-клеточные рецепторы (ТКР), такие как CD1d-ограниченные нативные киллерные Т-клетки, γδ Т-клетки демонстрируют характеристики, помещающие их на границе между врожденным и адаптивным иммунитетом. γδ Т-клетки можно рассматривать как компонент адаптивного иммунитета, поскольку они подвергают рекомбинации гены ТКР для создания разнообразия в области соединения и приобретают фенотип памяти. Различные подмножества могут рассматриваться как часть врожденной иммунной системы, где ограниченный ТКР или NK-рецепторы могут функционировать как рецепторы распознавания паттернов. Например, в соответствии с этой концепцией, большое количество Vγ9/Vδ2 Т-клеток реагируют в течение нескольких часов на общие молекулы, продуцируемые микроорганизмами, а высокоограниченные внутриэпителиальные Vδ1 Т-клетки реагируют на клетки эпителия, находящиеся в состоянии стресса.

Другие механизмы позвоночных

Система свертывания крови взаимодействует с иммунной системой. Некоторые продукты системы свертывания могут способствовать неспецифической защите, увеличивая проницаемость сосудов и выступая в качестве хемотаксических факторов для фагоцитарных клеток. Кроме того, некоторые продукты системы свертывания обладают прямым антимикробным действием. Например, бета-лизин, белок, продуцируемый тромбоцитами в процессе свертывания крови, способен вызывать лизис многих грамположительных бактерий, действуя как катионное детергентное средство. Многие белки острой фазы воспаления вовлечены в систему свертывания крови. Повышенные уровни лактоферрина и трансферрина подавляют рост бактерий, связывая железо – незаменимый питательный элемент для бактерий. Потенциалы действия, передаваемые по блуждающему нерву в селезенку, опосредуют высвобождение ацетилхолина, нейромедиатора, который ингибирует высвобождение цитокинов, взаимодействуя с α7-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (CHRNA7), экспрессируемыми на цитокин-продуцирующих клетках. Двигательная дуга воспалительного рефлекса называется холинергическим противовоспалительным путем.

Иммунная уходка

Врожденные клетки иммунной системы предотвращают неконтролируемый рост микроорганизмов в организме, но многие патогены выработали механизмы для обхода этой защиты. Одной из стратегий является внутриклеточное размножение, как это делает Mycobacterium tuberculosis, или наличие защитной капсулы, предотвращающей лизис комплементом и фагоцитами, как у Salmonella. Виды Bacteroides обычно являются мутуалистическими бактериями, составляющими значительную часть кишечной флоры млекопитающих. Виды, такие как B. fragilis, являются оппортунистическими патогенами, вызывающими инфекции брюшной полости. Они подавляют фагоцитоз, влияя на рецепторы фагоцитов, используемые для захвата бактерий. Они также могут маскироваться под клетки хозяина, чтобы иммунная система не распознавала их как чужеродные. Staphylococcus aureus подавляет способность фагоцитов реагировать на сигналы хемокинов. M. tuberculosis, Streptococcus pyogenes и Bacillus anthracis используют механизмы, которые непосредственно уничтожают фагоциты. Бактерии и грибы могут образовывать сложные биопленки, защищающие их от иммунных клеток и белков; биопленки присутствуют при хронических инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cenocepacia, характерных для муковисцидоза.

Вирусы

Интерфероны I типа (IFN), секретируемые главным образом дендритными клетками, играют центральную роль в противовирусной защите организма и формировании противовирусного состояния клетки. Вирусные компоненты распознаются различными рецепторами: Toll-подобные рецепторы (TLR) локализованы в эндосомной мембране и распознают двухцепочечную РНК (dsRNA), рецепторы MDA5 и RIG I находятся в цитоплазме и распознают длинную dsRNA и dsRNA, содержащую фосфаты, соответственно. Когда цитоплазматические рецепторы MDA5 и RIG I распознают вирус, изменяется конформация между доменом рекрутирования каспазы (CARD) и CARD-содержащим адаптором MAVS. Параллельно, при распознавании вируса TLR в эндоцитарных компартментах индуцируется активация адапторного белка TRIF. Оба пути сходятся в рекрутировании и активации комплекса IKKε/TBK1, что приводит к димеризации факторов транскрипции IRF3 и IRF7, которые транслоцируются в ядро, где индуцируют продукцию IFN в присутствии специфического фактора транскрипции и активируют фактор транскрипции 2. IFN секретируется через секреторные везикулы, где он может активировать рецепторы как на клетке, из которой он был высвобожден (аутокрино), так и на соседних клетках (паракрино). Это индуцирует экспрессию сотен генов, стимулируемых интерфероном. Это приводит к продукции противовирусных белков, таких как протеинкиназа R, которая ингибирует синтез вирусных белков, или семейство 2′,5′-олигоаденилатсинтаз, которые деградируют вирусную РНК. Вирус гриппа А также блокирует активацию протеинкиназы R и установление противовирусного состояния. Вирус денге также ингибирует продукцию интерферонов I типа, блокируя фосфорилирование IRF3 с помощью протеазного комплекса NS2B3.

Прокариоты

Бактерии (и, возможно, другие прокариотические организмы) используют уникальный механизм защиты, называемый системой рестрикции-модификации, для защиты от патогенов, таких как бактериофаги. В этой системе бактерии производят ферменты, называемые рестрикционными эндонуклеазами, которые атакуют и разрушают специфические участки вирусной ДНК проникающих бактериофагов. Метилирование собственной ДНК хозяина помечает её как "свою" и предотвращает атаку на неё эндонуклеазами. Рестрикционные эндонуклеазы и система рестрикции-модификации существуют исключительно у прокариот.

Беспозвоночные

У беспозвоночных отсутствуют лимфоциты или гуморальный иммунитет, основанный на антителах, и, вероятно, многокомпонентная адаптивная иммунная система возникла с первыми позвоночными. Тем не менее, беспозвоночные обладают механизмами, которые, по-видимому, являются предшественниками этих аспектов иммунитета позвоночных. Рецепторы распознавания паттернов (PRR) – это белки, используемые почти всеми организмами для идентификации молекул, связанных с микробными патогенами. TLR представляют собой основной класс рецепторов распознавания паттернов, существующий у всех клематозных (животных, имеющих полость тела), включая человека. Система комплемента существует в большинстве форм жизни. Некоторые беспозвоночные, включая различных насекомых, крабов и червей, используют модифицированную форму комплементного ответа, известную как система профенолоксидазы (проПО).

Механизмы свертывания

В гемолимфе, составляющей жидкость кровеносной системы членистоногих, гелеобразная жидкость окружает вторгшиеся патогены, подобно тому, как это делает кровь у других животных. Различные белки и механизмы участвуют в свертывании крови у беспозвоночных. У ракообразных система свертывания состоит из трансглутаминазы, выделяемой клетками крови, и мобильных белков плазмы, где трансглутаминаза полимеризует 210 кДа субъединицы белка свертывания плазмы. В то же время, в системе свертывания рака-подковы компоненты протеолитических каскадов хранятся в неактивной форме в гранулах гемоцитов, которые высвобождаются при попадании чужеродных молекул, таких как липополисахариды. (см. защиту растений от поедания травоядными). Как и беспозвоночные, растения не вырабатывают антитела или Т-клеточный ответ и не имеют подвижных клеток, способных обнаруживать и атаковать патогены. Кроме того, в случае заражения, некоторые части растений рассматриваются как расходные и заменяемые, что редко встречается у животных. Изоляция или отбрасывание части растения помогает остановить распространение инфекции, как, например, у Arabidopsis (FLS2, 2000). Растения также обладают иммунными рецепторами, распознающими различные эффекторы патогенов, включая белки класса NBS-LRR. Когда часть растения заражается микробным или вирусным патогеном, при несовместимом взаимодействии, вызванном специфическими элициторами, растение проявляет локализованную гиперчувствительную реакцию (ГЧР), при которой клетки в месте инфекции подвергаются быстрому апоптозу, чтобы предотвратить распространение на другие части растения. ГЧР имеет некоторые сходства с пироптозом животных, например, требует протеолитической активности, подобной каспазе 1, обеспечиваемой VPEγ – цистеиновой протеазой, регулирующей распад клеток во время клеточной смерти. "Резистентные" (R) белки, кодируемые генами R, широко распространены в растениях и обнаруживают патогены. Эти белки содержат домены, сходные с NOD-подобными рецепторами и TLR. Системная приобретенная устойчивость (САУ) – это тип защитной реакции, который делает все растение устойчивым к широкому спектру инфекционных агентов. САУ включает в себя выработку химических посредников, таких как салициловая или жасмоновая кислота. Некоторые из них перемещаются по растению, сигнализируя другим клеткам о выработке защитных соединений для защиты незараженных частей, например, листьев. Сама салициловая кислота, хотя и необходима для реализации САУ, не является транслоцированным сигналом, ответственным за системный ответ. Недавние данные указывают на роль жасмонатов в передаче сигнала в отдаленные части растения. Механизмы РНК-интерференции важны для системного ответа растений, поскольку они могут блокировать репликацию вирусов. Жасмоновая кислота активируется в листьях, поврежденных насекомыми, и включает в себя выработку метил-жасмоната.