Введение

Тиопуринметилтрансфераза или тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) — фермент, кодируемый геном TPMT у человека. Псевдоген для этого локуса находится на хромосоме 18q.

Функция

Тиопуринметилтрансфераза метилирует соединения тиопурина. Метильным донором является S-аденозил-L-метионин, который превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин. Этот фермент метаболизирует тиопуриновые препараты, используя S-аденозил-L-метионин в качестве S-метильного донора и S-аденозил-L-гомоцистеин как побочный продукт.

Клиническое значение

Тиопуриновые препараты, такие как 6-меркаптопурин, используются в качестве химиотерапевтических средств и иммуносупрессивных препаратов. Генетические полиморфизмы, влияющие на активность этого фермента, связаны с различиями в чувствительности и токсичности к этим препаратам. Примерно у 1 из 300 человек наблюдается дефицит этого фермента. Аллопуринол ингибирует тиопурин-S-метилтрансферазу, что может повысить эффективность 6-меркаптопурина.

Диагностическое использование

Перед началом лечения пациентов тиопуриновыми препаратами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин, рекомендуется определение активности ТПМТ. Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или, особенно, с отсутствующей активностью (распространенность 0,3%) подвержены повышенному риску лекарственно-индуцированной токсичности костного мозга из-за накопления неметаболизируемого препарата. Рейтер и соавторы установили, что примерно в 5% случаев терапия тиопуринами прекращается из-за токсичности. Эту группу пациентов с непереносимостью можно выявить путем регулярного определения активности ТПМТ. Наблюдается значительное разнообразие мутаций ТПМТ, при этом этнические различия в типах мутаций объясняют вариабельность реакции на 6-МП. Генетические варианты ТПМТ также ассоциированы с ототоксичностью, вызванной цисплатином, у детей. В настоящее время FDA включил ТПМТ в перечень фармакогеномных биомаркеров для выявления неблагоприятных лекарственных реакций на цисплатин.