Дефицит тетрагидробиоптерина: причины, симптомы и диагностика.
Tetrahydrobiopterin deficiency
Дефицит тетрагидробиоптерина (ТГБ): редкое метаболическое заболевание, повышающее уровень фенилаланина. Может привести к интеллектуальным нарушениям. Диагностика и лечение.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит тетрагидробиоптерина (THBD, BH4D) – редкое метаболическое расстройство, приводящее к повышению уровня фенилаланина в крови. Фенилаланин – это аминокислота, которая обычно поступает с пищей, но может быть вредна при избыточном накоплении, вызывая интеллектуальную недостаточность и другие серьезные проблемы со здоровьем. У здоровых людей фенилаланин метаболизируется (гидроксилируется) в тирозин, другую аминокислоту, при участии фенилаланингидроксилазы. Однако для работы этого фермента необходим тетрагидробиоптерин в качестве кофактора, поэтому его дефицит замедляет метаболизм фенилаланина. Повышенные уровни фенилаланина обнаруживаются с младенчества у людей с нелеченым дефицитом тетрагидробиоптерина (THB, BH4). Проявления и симптомы варьируются от легких до тяжелых. Легкие осложнения могут включать временный пониженный мышечный тонус. К тяжелым осложнениям относятся интеллектуальная недостаточность, двигательные расстройства, затруднения при глотании, судороги, поведенческие проблемы, прогрессирующие нарушения развития и неспособность регулировать температуру тела. Впервые был описан в 1975 году.
Tetrahydrobiopterin deficiency (THBD, BH4D) is a rare metabolic disorder that increases the blood levels of phenylalanine. Phenylalanine is an amino acid obtained normally through the diet, but can be harmful if excess levels build up, causing intellectual disability and other serious health problems. In healthy individuals, it is metabolised (hydroxylated) into tyrosine, another amino acid, by phenylalanine hydroxylase. However, this enzyme requires tetrahydrobiopterin as a cofactor and thus its deficiency slows phenylalanine metabolism. High levels of phenylalanine are present from infancy in people with untreated tetrahydrobiopterin (THB, BH4) deficiency. The resulting signs and symptoms range from mild to severe. Mild complications may include temporary low muscle tone. Severe complications include intellectual disability, movement disorders, difficulty swallowing, seizures, behavioral problems, progressive problems with development, and an inability to control body temperature. It was first characterized in 1975.
Генетика
Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для развития заболевания необходимо изменение двух копий определенного гена в каждой клетке. Как правило, родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии измененного гена, но сами не проявляют признаков и симптомов этого заболевания.
This condition is inherited in an autosomal recessive pattern, which means two copies of a specific gene in each cell are altered in order for the individual to be afflicted. Most often, the parents of an individual with an autosomal recessive disorder are carriers of one copy of the altered gene but do not show signs and symptoms of the disorder.
Связанные гены
Мутации в генах GCH1, PCBD1, PTS и QDPR напрямую вызывают дефицит BH4. Кроме того, мутации гена MTHFR (вариант A1298C) и DHFR могут нарушать рециркуляцию BH4 и приводить к менее тяжелым, но все же клинически значимым дефицитам BH4. BH4 – это соединение, которое помогает превращать несколько аминокислот, включая фенилаланин, в другие важные молекулы в организме. Оно также участвует в производстве серотонина, дофамина, адреналина и норадреналина – нейротрансмиттеров, передающих сигналы между нервными клетками мозга. Дефицит THB может быть вызван мутациями в одном из нескольких генов, включая GCH1, PCBD1, PTS и QDPR. Эти гены контролируют выработку ферментов гидроксилазы, критически важных для производства и рециркуляции THB. Если хотя бы один из ферментов не функционирует правильно из-за мутации гена, вырабатывается мало или вообще не вырабатывается BH4. В результате фенилаланин, поступающий с пищей, накапливается в кровотоке и других тканях, потенциально повреждая нервные клетки мозга. Дефицит тетрагидробиоптерина также нарушает уровни определенных нейротрансмиттеров в мозге, что влияет на функцию центральной нервной системы (ЦНС), а нарушение цикла оксида азота приводит к накоплению пероксинитрита – воспалительного окислителя, который дополнительно разрушает BH4 и поддерживает состояние воспаления.
Mutations in the GCH1, PCBD1, PTS and QDPR genes directly cause BH4 deficiency. Additionally, mutations of the MTHFR gene (A1298C variant) and DHFR can interfere with the recycling of BH4 and lead to less severe, but still clinifically significant, deficiencies of BH4. BH4 is a compound that helps convert several amino acids, including phenylalanine, to other essential molecules in the body. It is also involved in the production of serotonin, dopamine, epinephrine, and norepinephrine – neurotransmitters that transmit signals between nerve cells in the brain. THB deficiency can be caused by mutations in one of several genes, including GCH1, PCBD1, PTS, and QDPR. These genes control the production of hydroxylase enzymes that are critical for producing and recycling THB. If just one of the enzymes fails to function correctly because of a gene mutation, little or no BH4 is produced. As a result, phenylalanine from the diet builds up in the bloodstream and other tissues, potentially damaging nerve cells in the brain. Tetrahydrobiopterin deficiency also disrupts the levels of certain neurotransmitters in the brain, which affects the function of the central nervous system (CNS), and dysregulation of the nitric oxide cycle leads to a buildup of peroxynitrite, an inflammatory oxidant that further degrades BH4 and perpetuates a state of inflammation.
Диагноз
Направлен на выявление фенилкетонурии у новорожденных путем определения повышенного уровня фенилаланина в плазме крови. Нормальный уровень фенилаланина в плазме составляет 1–2 мг/дл, а при фенилкетонурии обычно варьируется от 20 до 65 мг/дл. Основным тестом для подтверждения фенилкетонурии является тест Гатри – биоанализ с использованием Bacillus subtilis. Фенилпируват в моче также можно обнаружить с помощью реакции с хлоридом железа.
Directed by screening newborn for elevated plasma levels of phenylalanine. The normal level of phenyl alanine in plasma is 1 2 mg/dl and in PKU, it normally ranges between 20 65 mg/dl. The main test for confirmation of PKU is the Guthrie test, which is a Bacillus subtilis Bioassay. Phenyl pyruvate in urine can also be detected using Ferric Chloride test.
Лечение
Лечение дефицита THB включает в себя заместительную терапию THB (2–20 мг/кг в день) или диету для контроля концентрации фенилаланина в крови, а также заместительную терапию прекурсорами нейротрансмиттеров (L-ДОФА и 5-HTP) и добавки фолиновой кислоты при дефиците DHPR. Тетрагидробиоптерин доступен в виде таблеток для перорального применения в форме дигидрохлорида тетрагидробиоптерина (BH4*2HCL). BH4*2HCL одобрен FDA под торговым названием Kuvan. Типичная стоимость лечения пациента препаратом Kuvan составляет 100 000 долларов США в год. BioMarin владеет патентом на Kuvan как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право производить генерическую версию к 2020 году. BH4*2HCL показан, как минимум, при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTPCH или дефицитом PTPS. В большинстве стран мира только 1–2% всех младенцев с высоким уровнем фенилаланина страдают этим заболеванием. На Тайване около 30% новорожденных с повышенным уровнем фенилаланина имеют дефицит THB. Субклинический дефицит может быть выявлен у людей с несбалансированным питанием (включая низкое потребление фолиевой кислоты или витамина С) или генетическими мутациями в генах MTHFR, которые участвуют в синтезе и рециркуляции BH4.
Treatment of THB deficiencies consists of THB supplementation (2–20 mg/kg per day) or diet to control blood phenylalanine concentration and replacement therapy with neurotransmitters precursors (L DOPA and 5 HTP) and supplements of folinic acid in DHPR deficiency. Tetrahydrobiopterin is available as a tablet for oral administration in the form of tetrahydrobiopterin dihydrochloride (BH4*2HCL). BH4*2HCL is FDA approved under the trade name Kuvan. The typical cost of treating a patient with Kuvan is $100,000 per year. BioMarin holds the patent for Kuvan until at least 2024, but Par Pharmaceutical has a right to produce a generic version by 2020. BH4*2HCL is indicated at least in tetrahydrobiopterin deficiency caused by GTPCH deficiency or PTPS deficiency. In most parts of the world, only 1% to 2% of all infants with high phenylalanine levels have this disorder. In Taiwan, about 30% of newborns with elevated levels of phenylalanine have a deficiency of THB. Subclinical deficiency can be found in individuals with poor diet (including low intake of folate or vitamin C) or genetic mutations in the MTHFR genes, which are involved in BH4 synthesis and recycling.