Тетрагидробиоптерин тапшылығы: Сирек кездесетін метаболизмдік бұзылыс
Tetrahydrobiopterin deficiency
Тетрагидробиоптерин тапшылығы (THBD) – сирек кездесетін метаболизм бұзылысы. Фенилаланин деңгейінің жоғарылауына, зиянына және зиянына себеп болады. Диагностика, емдеу туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Тетрагидробиоптерин тапшылығы (THBD, BH4D) – қандағы фенилаланин деңгейін көтеретін сирек кездесетін метаболизмдік бұзылыс. Фенилаланин – әдетте тамақпен алынатын аминқышқыл, бірақ оның артық мөлшері зиян келтіріп, зияқерлікке және басқа да ауыр денсаулық проблемаларына әкелуі мүмкін. Денсау адамдарда ол фенилаланин гидроксилаза ферменті арқылы басқа аминқышқыл – тирозинге айналады (метаболизденеді/гидроксилденеді). Бірақ бұл ферментке кофактор ретінде тетрагидробиоптерин қажет, сондықтан оның жетіспеуі фенилаланин метаболизмін баяулатады. Тетрагидробиоптерин (THB, BH4) жетіспеушілігі бар адамдарда емделмеген жағдайда фенилаланин деңгейі нәресте кезінен бастап жоғары болады. Соның салдарынан көрінетін белгілер мен симптомдар жеңілден ауырға дейін әртүрлі болуы мүмкін. Жеңіл жағдайларда уақытша бұлшық әлсіздігі байқалуы мүмкін. Ал ауыр жағдайларда зияқерлік, қозғалыс бұзылыстары, жұту қиындығы, құрысулар, мінез-құлық проблемалары, дамудың үдемелі проблемалары және дене температурасын реттеуге қабілетсіздік пайда болуы мүмкін. Бұл ауру алғаш рет 1975 жылы сипатталған.
Tetrahydrobiopterin deficiency (THBD, BH4D) is a rare metabolic disorder that increases the blood levels of phenylalanine. Phenylalanine is an amino acid obtained normally through the diet, but can be harmful if excess levels build up, causing intellectual disability and other serious health problems. In healthy individuals, it is metabolised (hydroxylated) into tyrosine, another amino acid, by phenylalanine hydroxylase. However, this enzyme requires tetrahydrobiopterin as a cofactor and thus its deficiency slows phenylalanine metabolism. High levels of phenylalanine are present from infancy in people with untreated tetrahydrobiopterin (THB, BH4) deficiency. The resulting signs and symptoms range from mild to severe. Mild complications may include temporary low muscle tone. Severe complications include intellectual disability, movement disorders, difficulty swallowing, seizures, behavioral problems, progressive problems with development, and an inability to control body temperature. It was first characterized in 1975.
Генетика
Бұл жағдай аутосомалық рецессивті түрде мұраға беріледі, яғни адам ауруға шалдығу үшін әрбір жасушадағы белгілі бір геннің екі түрі өзгерген болуы керек. Көбінесе, аутосомалық рецессивті ауруы бар адамның ата-анасы өзгерген геннің бір түрін алып жүреді, бірақ аурудың белгілері мен көріністері байқалмайды.
This condition is inherited in an autosomal recessive pattern, which means two copies of a specific gene in each cell are altered in order for the individual to be afflicted. Most often, the parents of an individual with an autosomal recessive disorder are carriers of one copy of the altered gene but do not show signs and symptoms of the disorder.
Қарым-қатынастағы гендер
GCH1, PCBD1, PTS және QDPR гендеріндегі мутациялар тікелей BH4 жетіспеушілігін тудырады. Сонымен қатар, MTHFR генінің (A1298C варианты) және DHFR мутациялары BH4 қайта өңдеуіне кедергі келтіріп, BH4 жетіспеушілігін аз ауыр, бірақ клиникалық тұрғыдан маңызды деуге мүмкіндік береді. BH4 – бірнеше аминқышқылдарын, соның ішінде фенилаланинді организмдегі басқа да қажетті молекулаларға айналдыруға көмектесетін қосылыс. Ол сондай-ақ серотонин, допамин, адреналин және норадреналин – мидағы нерв жасушалары арасында сигналдарды жіберетін нейротрансмиттерлердің өндірісіне қатысады. THB жетіспеушілігі GCH1, PCBD1, PTS және QDPR гендерінің біріндегі мутациялардың салдарынан туындауы мүмкін. Бұл гендер THB өндірісі мен қайта өңдеу үшін маңызды гидроксилаза ферменттерінің өндірісін реттейді. Егер гендік мутацияға байланысты ферменттердің біреуі дұрыс жұмыс істемесе, BH4 өндірісі азайып немесе тоқтауы мүмкін. Нәтижесінде, тамақтан түсетін фенилаланин қан ағыны мен басқа тіндерде жинақталып, мидағы нерв жасушаларына зиян келтіруі мүмкін. Тетрагидробиоптерин жетіспеушілігі мидағы белгілі бір нейротрансмиттерлердің деңгейін бұзады, бұл орталық нерв жүйесінің (ОНЖ) жұмысына әсер етеді, ал азот оксиді циклының бұзылуы пероксинитрит жинақталуына алып келеді, ол BH4-ті одан әрі жоятын және қабыну күйін сақтайтын қабынуға қарсы тотықтырғыш.
Mutations in the GCH1, PCBD1, PTS and QDPR genes directly cause BH4 deficiency. Additionally, mutations of the MTHFR gene (A1298C variant) and DHFR can interfere with the recycling of BH4 and lead to less severe, but still clinifically significant, deficiencies of BH4. BH4 is a compound that helps convert several amino acids, including phenylalanine, to other essential molecules in the body. It is also involved in the production of serotonin, dopamine, epinephrine, and norepinephrine – neurotransmitters that transmit signals between nerve cells in the brain. THB deficiency can be caused by mutations in one of several genes, including GCH1, PCBD1, PTS, and QDPR. These genes control the production of hydroxylase enzymes that are critical for producing and recycling THB. If just one of the enzymes fails to function correctly because of a gene mutation, little or no BH4 is produced. As a result, phenylalanine from the diet builds up in the bloodstream and other tissues, potentially damaging nerve cells in the brain. Tetrahydrobiopterin deficiency also disrupts the levels of certain neurotransmitters in the brain, which affects the function of the central nervous system (CNS), and dysregulation of the nitric oxide cycle leads to a buildup of peroxynitrite, an inflammatory oxidant that further degrades BH4 and perpetuates a state of inflammation.
Диагностика
Жаңа туған нәрестелерді фенилаланиннің плазмадағы жоғары деңгейіне скрининг жасау арқылы анықталады. Фенилаланиннің плазмадағы қалыпты деңгейі 1-2 мг/дл, ал фенилкетонурия (ФКУ) кезінде ол әдетте 20-65 мг/дл аралығында болады. ФКУ-ны растау үшін негізгі тест – Гатри тесті, ол Bacillus subtilis биозертеуі болып табылады. Зәрдегі фенилпируватты темір хлориді сынағы арқылы да анықтауға болады.
Directed by screening newborn for elevated plasma levels of phenylalanine. The normal level of phenyl alanine in plasma is 1 2 mg/dl and in PKU, it normally ranges between 20 65 mg/dl. The main test for confirmation of PKU is the Guthrie test, which is a Bacillus subtilis Bioassay. Phenyl pyruvate in urine can also be detected using Ferric Chloride test.
Емдеу
ТГБ жетіспеушілігін емдеу ТГБ толықтыруын (күніне 2–20 мг/кг) немесе қандағы фенилаланин концентрациясын бақылауға арналған диетадан, сондай-ақ нейротрансмиттер прекурсорларымен (L DOPA және 5 HTP) алмастыру терапиясынан және DHPR жетіспеушілігі кезінде фолин қышқылының қосымшаларын қабылдаудан тұрады. Тетрагидробиоптерин пероральды қабылдауға арналған таблеткалар түрінде, тетрагидробиоптерин дигидрохлориді (BH4*2HCL) түрінде қолжетімді. BH4*2HCL – FDA-ның Kuvan саудалық атауымен бекіткен дәрісі. Kuvan арқылы емдеудің орташа құны жылына 100 000 АҚШ долларына жетеді. BioMarin компаниясы Kuvan үшін патентті кем дегенде 2024 жылға дейін сақтайды, бірақ Par Pharmaceutical компаниясы 2020 жылға дейін генериктік нұсқасын өндіруге құқылы. BH4*2HCL кем дегенде GTPCH жетіспеушілігі немесе PTPS жетіспеушілігі салдарынан туындаған тетрагидробиоптерин жетіспеушілігінде көрсетіледі. Әлемнің көп бөлігінде фенилаланин деңгейі жоғары нәрестелердің бар болғаны 1–2%-ында ғана бұл ауру кездеседі. Тайваньда фенилаланин деңгейі жоғары жаңа туған нәрестелердің шамамен 30%-ы ТГБ жетіспеушілігінен зардап шегеді. Субклиникалық жетіспеушілік нашар тамақтануда (фолат қышқылы мен С витаминін жеткіліксіз қабылдауды қоса алғанда) немесе BH4 синтезі мен қайта өңдеуге қатысатын MTHFR гендеріндегі генетикалық мутациялар бар адамдарда кездесуі мүмкін.
Treatment of THB deficiencies consists of THB supplementation (2–20 mg/kg per day) or diet to control blood phenylalanine concentration and replacement therapy with neurotransmitters precursors (L DOPA and 5 HTP) and supplements of folinic acid in DHPR deficiency. Tetrahydrobiopterin is available as a tablet for oral administration in the form of tetrahydrobiopterin dihydrochloride (BH4*2HCL). BH4*2HCL is FDA approved under the trade name Kuvan. The typical cost of treating a patient with Kuvan is $100,000 per year. BioMarin holds the patent for Kuvan until at least 2024, but Par Pharmaceutical has a right to produce a generic version by 2020. BH4*2HCL is indicated at least in tetrahydrobiopterin deficiency caused by GTPCH deficiency or PTPS deficiency. In most parts of the world, only 1% to 2% of all infants with high phenylalanine levels have this disorder. In Taiwan, about 30% of newborns with elevated levels of phenylalanine have a deficiency of THB. Subclinical deficiency can be found in individuals with poor diet (including low intake of folate or vitamin C) or genetic mutations in the MTHFR genes, which are involved in BH4 synthesis and recycling.