Синдром Германского-Пудляка (ГПС): редкое генетическое заболевание, вызывающее альбинизм, проблемы со свертываемостью крови и накопление липидов. Симптомы и генетика ГПС.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром Германского–Пудлака (часто записывается как синдром Германского–Пудлака или сокращенно HPS) – это крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется в виде окулокутанного альбинизма (снижении пигментации), нарушения свертываемости крови из-за аномалии тромбоцитов (дефекта пула хранения тромбоцитов) и накопления аномального жиробелкового комплекса (лизосомного накопления цероидного липофусцина). По оценкам, заболеваемость составляет примерно 1 случай на 500 000 человек во всем мире, при этом значительно более высокая частота наблюдается среди пуэрториканцев – 1 случай на 1800. Значительная часть клинических исследований этого заболевания проводилась в Пуэрто-Рико. Выделяют восемь классических форм заболевания, основанных на генетической мутации, являющейся его причиной. Заболевание названо в честь Франтишека Германского (1916–1980) и Павла Пудлака (1927–1993).
Heřmanský–Pudlák syndrome (often written Hermansky–Pudlak syndrome or abbreviated HPS) is an extremely rare autosomal recessive disorder which results in oculocutaneous albinism (decreased pigmentation), bleeding problems due to a platelet abnormality (platelet storage pool defect), and storage of an abnormal fat protein compound (lysosomal accumulation of ceroid lipofuscin). It is thought to affect around 1 in 500,000 people worldwide, with a significantly higher occurrence in Puerto Ricans, with a prevalence of 1 in 1800. Many of the clinical research studies on the disease have been conducted in Puerto Rico. There are eight classic forms of the disorder, based on the genetic mutation from which the disorder stems. It is named for František Heřmanský (1916–1980) and Pavel Pudlák (1927–1993).
Причины
HPS может быть вызвана мутациями в нескольких генах: HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 и HPS7. HPS 2 типа, который включает иммунодефицит в свой фенотип, вызван мутацией в гене AP3B1. HPS 7 типа может быть результатом мутации в гене, кодирующем белок дисбиндин. Синдром Германского-Пудлака считается наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Дефектный ген, называемый HSP, ответственный за это расстройство, расположен на длинном плече хромосомы 10 (10q2). Некоторые исследования предполагают, что нарушение функции лизосом может быть причиной развития заболевания. HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 и комплексы биогенеза органелл, связанных с лизосомами (BLOC1, BLOC1S2 и BLOC3) ассоциированы с синдромом Германского-Пудлака. При аутосомно-рецессивных заболеваниях состояние не проявляется, если человек не унаследует две копии дефектного гена, ответственного за заболевание, по одной от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген, вызывающий расстройство, он будет носителем болезни, но обычно не будет проявлять симптомов. Риск передачи болезни детям у пары, оба члена которой являются носителями рецессивного расстройства, составляет 25 процентов. У 50 процентов их детей есть риск стать носителями болезни, но, как правило, они не будут проявлять симптомов заболевания. 25 процентов их детей могут получить оба нормальных гена, по одному от каждого родителя, и будут генетически здоровы (по этому конкретному признаку). Риск одинаков для каждой беременности.
HPS can be caused by mutations in several genes: HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 and HPS7. HPS type 2, which includes immunodeficiency in its phenotype, is caused by mutation in the AP3B1 gene. HPS type 7 may result from a mutation in the gene coding for dysbindin protein. Hermansky–Pudlak syndrome is thought to be inherited as an autosomal recessive genetic trait. The defective gene, called HSP , responsible for this disorder is located on the long arm of chromosome 10 (10q2). Some research suggests that an abnormality of lysosomal function may be responsible for the development of the disease. HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 and Biogenesis of Lysosome related Organelles Complex (BLOC1, BLOC1S2 and BLOC3) are associated with Hermansky–Pudlak syndrome. In autosomal recessive disorders, the condition does not appear unless a person inherits two copies of the defective gene responsible for the disorder, one copy coming from each parent. If an individual receives one normal gene and one gene for the disorder, the person will be a carrier for the disease, but usually will not show symptoms. The risk of transmitting the disease to the children of a couple, both of whom are carriers for a recessive disorder, is 25 percent. Fifty percent of their children risk being carriers of the disease, but generally will not show symptoms of the disorder. Twenty five percent of their children may receive both normal genes, one from each parent, and will be genetically normal (for that particular trait). The risk is the same for each pregnancy.
Диагноз
Диагноз HPS ставится на основании клинических признаков, включающих гипопигментацию кожи и волос, характерные изменения глаз и отсутствие плотных тел при электронной микроскопии цельных препаратов тромбоцитов. Молекулярно-генетическое тестирование гена HPS1 доступно для клинического использования пациентам из северо-западной части Пуэрто-Рико. Молекулярное тестирование гена HPS3 доступно для клинического использования людям центрально-пуэрториканского или ашкеназского еврейского происхождения. Анализ последовательности ДНК доступен для клинического выявления мутаций в генах HPS1 и HPS4. Диагностика пациентов с другими типами HPS возможна только в рамках научных исследований.
The diagnosis of HPS is established by clinical findings of hypopigmentation of the skin and hair, characteristic eye findings, and demonstration of absent dense bodies on whole mount electron microscopy of platelets. Molecular genetic testing of the HPS1 gene is available on a clinical basis for individuals from northwestern Puerto Rico. Molecular testing of the HPS3 gene is available on a clinical basis for individuals of central Puerto Rican or Ashkenazi Jewish heritage. Sequence analysis is available on a clinical basis for mutations in HPS1 and HPS4. Diagnosis of individuals with other types of HPS is available on a research basis only.
Лечение
Хотя лекарства от ГПС не существует, лечение хронических кровотечений, связанных с этим расстройством, включает терапию витамином Е и антидиуретическим препаратом dDAVP.
While there is no cure for HPS, treatment for chronic hemorrhages associated with the disorder includes therapy with vitamin E and the antidiuretic dDAVP.
Учитывания для пациентов
Необходима консультация пульмонолога перед операцией. Анестезиологическая бригада должна быть осведомлена о том, что у пациентов могут развиться послеоперационные легочные осложнения как часть данного синдрома. Перед плановыми офтальмологическими операциями рекомендуется консультация гематолога. Поскольку у пациентов с этим синдромом наблюдается склонность к кровотечениям, необходимо предотвращать и лечить интраоперационные, периоперационные и послеоперационные кровоизлияния. Если агрегация тромбоцитов улучшается под воздействием десмопрессина, его можно применять в предоперационном периоде. Однако в некоторых случаях может потребоваться плазмаферез в периоперационном периоде. Офтальмологам следует избегать ретробульбарной блокады у пациентов с этим синдромом. По возможности, пациентам с ГПС может быть предпочтительна общая эндотрахеальная анестезия. Факоэмульсификация может способствовать предотвращению интраоперационного и послеоперационного кровотечения у пациентов с этим синдромом. У пациентов с этим синдромом сообщалось о длительном кровотечении после операций по поводу косоглазия.
A preoperative pulmonology consultation is needed. The anesthesia team should be aware that patients may have postoperative pulmonary complications as part of the syndrome. Preoperative hematology consultation is advisable prior to elective ocular surgeries. Since patients with the syndrome have bleeding tendencies, intraoperative, perioperative, and postoperative hemorrhages should be prevented and treated. If platelet aggregation improves with desmopressin, it may be administered in the preoperative period. However, sometimes plasmapheresis is needed in the perioperative period. Ophthalmologists should try to avoid retrobulbar blocks in patients with the syndrome. Whenever possible, patients with HPS may benefit from general endotracheal anesthesia. Phacoemulsification may help prevent intraoperative and postoperative bleeding in patients with the syndrome. Prolonged bleeding has been reported following strabismus surgery in patients with the syndrome.
Прогноз
В редких случаях течение ГПС протекает легко, однако общий прогноз по-прежнему остается неблагоприятным. Заболевание может вызывать дисфункции легких, кишечника, почек и сердца. Основным осложнением большинства форм расстройства является легочный фиброз, который обычно проявляется у пациентов в возрасте 40–50 лет. Это смертельное осложнение, наблюдаемое при многих формах ГПС, и является наиболее частой причиной смерти от этого заболевания. Пациенты с ГПС, у которых развивается легочный фиброз, как правило, имеют 1-й или 4-й тип.
The course of HPS has been mild in rare instances of the disorder, however, the general prognosis is still considered to be poor. The disease can cause dysfunctions of the lungs, intestine, kidneys, and heart. The major complication of most forms of the disorder is pulmonary fibrosis, which typically exhibits in patients ages 40–50 years. This is a fatal complication seen in many forms of HPS, and is the usual cause of death from the disorder. HPS patients who develop pulmonary fibrosis typically have type 1 or type 4.
Исследования
ГПС – одно из редких заболеваний легких, которое в настоящее время изучается Консорциумом редких заболеваний легких (RLDC). RLDC входит в состав Сети клинических исследований редких заболеваний (RDCRN), являющейся инициативой Управления исследований редких заболеваний (ORDR) при Национальном центре развития трансляционной медицины (NCATS). RLDC посвящает себя разработке новых методов диагностики и лечения пациентов с редкими заболеваниями легких посредством сотрудничества между NIH, пациентскими организациями и клиническими исследователями.
HPS is one of the rare lung diseases currently being studied by The Rare Lung Diseases Consortium (RLDC). The RLDC is part of the Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN), an initiative of the Office of Rare Diseases Research (ORDR), of the National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). The RLDC is dedicated to developing new diagnostics and therapeutics for patients with rare lung diseases, through collaboration between the NIH, patient organizations and clinical investigators.