Ди-трет-бутилдикарбонат: свойства, применение и методы защиты аминогрупп.
Di-tert-butyl dicarbonate
Ди-трет-бутил дикарбонат (Boc ангидрид) – реагент для защиты аминогрупп в органическом синтезе. Образование Boc-производных, удаление Boc-группы кислотой.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ди-трет-бутиловый дикарбонат – широко используемый реагент в органическом синтезе. Поскольку это соединение формально можно рассматривать как кислотный ангидрид, производный от трет-бутоксикарбонильной (Boc) группы, его обычно называют ангидридом Boc. Этот пирокарбонат реагирует с аминами, образуя N-трет-бутоксикарбонил или так называемые Boc-производные. Эти карбаматные производные не проявляют свойств аминов, что позволяет проводить определенные последующие превращения, несовместимые с аминной функциональной группой. Boc-группу можно впоследствии удалить из амина, используя умеренно сильные кислоты (например, трифторуксусную кислоту). Таким образом, Boc служит защитной группой, например, в твердофазном синтезе пептидов. Амины, защищенные Boc-группой, не реагируют с большинством оснований и нуклеофилов, что позволяет использовать флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc) группу в качестве ортогональной защитной группы.
Di tert butyl dicarbonate is a reagent widely used in organic synthesis. Since this compound can be regarded formally as the acid anhydride derived from a tert butoxycarbonyl (Boc) group, it is commonly referred to as Boc anhydride. This pyrocarbonate reacts with amines to give N tert butoxycarbonyl or so called Boc derivatives. These carbamate derivatives do not behave as amines, which allows certain subsequent transformations to occur that would be incompatible with the amine functional group. The Boc group can later be removed from the amine using moderately strong acids (e. g., trifluoroacetic acid). Thus, Boc serves as a protective group, for instance in solid phase peptide synthesis. Boc protected amines are unreactive to most bases and nucleophiles, allowing for the use of the fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc) as an orthogonal protecting group.
Подготовка
Ди-трет-бутиловый дикарбонат недорогой, поэтому его обычно приобретают. Классически это соединение получают из трет-бутанола, углекислого газа и фосгена с использованием DABCO в качестве основания.
Di tert butyl dicarbonate is inexpensive, so it is usually purchased. Classically, this compound is prepared from tert butanol, carbon dioxide, and phosgene, using DABCO as a base:
В настоящее время этот метод используется в коммерческих целях производителями в Китае и Индии. Европейские и японские компании используют реакцию трет-бутоксида натрия с углекислым газом, катализируемую п-толуолсульфоновой или метансульфоновой кислотой. Этот процесс включает дистилляцию сырого продукта, что позволяет получить продукт высокой чистоты. Бок-ангидрид также доступен в виде 70% раствора в толуоле или ТГФ. Поскольку бок-ангидрид может плавиться при комнатной температуре, его хранение и обращение иногда упрощают использованием раствора.
This route is currently employed commercially by manufacturers in China and India. European and Japanese companies use the reaction of sodium tert butoxide with carbon dioxide, catalysed by p toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid. This process involves a distillation of the crude material yielding a very pure grade. Boc anhydride is also available as a 70% solution in toluene or THF. As boc anhydride may melt at ambient temperatures, its storage and handling is sometimes simplified by using a solution.
Защита и отключение защиты аминов
Группа Boc может быть присоединена к амину в водных условиях с использованием ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия. Защита амина также может быть осуществлена в ацетонитрильном растворе с использованием 4-диметиламинопиридина (DMAP) в качестве основания. Удаление группы Boc в аминокислотах может быть выполнено с помощью сильных кислот, таких как трифторуксусная кислота в чистом виде или в дихлорметане, либо с HCl в метаноле. Возможным осложнением является склонность т-бутильного катионного интермедиата к алкилированию других нуклеофилов; для подавления этого процесса могут использоваться акцепторы, такие как анизол или тиоанизол. Селективное расщепление N-Boc группы в присутствии других защитных групп возможно при использовании AlCl3. Реакция с триметилсилилиодидом в ацетонитриле с последующим добавлением метанола является мягким и универсальным методом депротекции аминов, защищенных Boc-группой. Использование триэтилсилана в качестве акцептора карбокатионов в присутствии трифторуксусной кислоты в дихлорметане показало увеличение выхода, сокращение времени реакции, упрощение выделения и улучшение селективности при депротекции трет-бутиловых эфиров и трет-бутоксикарбонильных групп в защищенных аминокислотах и пептидах в присутствии других кислотолабильных защитных групп, таких как бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, O- и S-бензильные и трет-бутилтио группы.
The Boc group can be added to the amine under aqueous conditions using di tert butyl dicarbonate in the presence of a base such as sodium bicarbonate. Protection of the amine can also be accomplished in acetonitrile solution using 4 dimethylaminopyridine (DMAP) as the base. Removal of the Boc in amino acids can be accomplished with strong acids such as trifluoroacetic acid neat or in dichloromethane or with HCl in methanol. A complication may be the tendency of the t butyl cation intermediate to alkylate other nucleophiles; scavengers such as anisole or thioanisole may be used. Selective cleavage of the N Boc group in the presence of other protecting groups is possible when using AlCl3. Reaction with trimethylsilyl iodide in acetonitrile followed by methanol is a mild and versatile method of deprotecting Boc protected amines. The use of triethylsilane as a carbocation scavenger in the presence of trifluoroacetic acid in dichloromethane has been shown to lead to increased yields, decreased reaction times, simple work up and improved selectivity for the deprotection of t butyl ester and t butoxycarbonyl sites in protected amino acids and peptides in the presence of other acid sensitive protecting groups such as the benzyloxycarbonyl, 9 fluorenylmethoxycarbonyl, O and S benzyl and t butylthio groups.
Другие применения
Синтез 6-ацетил-1,2,3,4-тетрагидропиридина, важного компонента аромата хлеба, был осуществлен из 2-пиперидона с использованием ангидрида t-бока. (См. реакцию Майяра). Первый этап в данной последовательности реакций – образование карбамата в результате взаимодействия амидного азота с ангидридом t-бока в ацетонитриле, катализируемого ДМАП. Ди-трет-бутилдикарбонат также находит применение в качестве вспенивающего агента для полимеров благодаря его разложению на газообразные продукты при нагревании.
The synthesis of 6 acetyl 1,2,3,4 tetrahydropyridine, an important bread aroma compound, starting from 2 piperidone was accomplished using t boc anhydride. (See Maillard reaction). The first step in this reaction sequence is the formation of the carbamate from the reaction of the amide nitrogen with boc anhydride in acetonitrile using DMAP as a catalyst. Di tert butyl dicarbonate also finds applications as a polymer blowing agent due to its decomposition into gaseous products upon heating.
Опасности
Бутылки ди-трет-бутилового дикарбоната склонны к накоплению внутреннего давления в герметичных контейнерах из-за его медленного разложения на ди-трет-бутиловый карбонат, а затем на трет-бутанол и CO2 в присутствии влаги. По этой причине его обычно продают и хранят в пластиковых, а не в стеклянных бутылках. Основная опасность реагента – его ингаляционная токсичность. Его медианная летальная концентрация составляет 100 мг/м³ при воздействии в течение 4 часов на крысах, что сопоставимо с концентрацией фосгена (49 мг/м³ при воздействии в течение 50 минут на крысах).
Bottles of di tert butyl dicarbonate buildup of internal pressure in sealed containers caused by its slow decomposition to di tert butyl carbonate and ultimately tert butanol and CO2 in the presence of moisture. For this reason, it is usually sold and stored in plastic bottles rather than glass ones. The main hazard of the reagent is its inhalational toxicity. Its median lethal concentration of 100 mg/m3 over 4 hours in rats is comparable to that of phosgene (49 mg/m3 over 50 min in rats).