Введение

Группа антибиотиков

Линкозамиды — это класс антибиотиков, включающий линкомицин, клиндамицин и пирлимицин.

Структура

Линкозамиды состоят из пирролидинового кольца, соединенного с пиранозовым фрагментом (метилтиолинкозамидом) посредством амидной связи. Гидролиз линкозамидов, в особенности линкомицина, приводит к расщеплению молекулы на составляющие – сахарный и пролиновый фрагменты. Оба этих производных, в свою очередь, могут быть вновь объединены в сам препарат или его производное.

Синтез

Биосинтез линкозамидов происходит по двухфазному пути, в котором пропилпролин и метилтиолинкозамид синтезируются независимо друг от друга непосредственно перед конденсацией двух молекул-предшественников. Конденсация карбоксильной группы пропилпролина с аминовой группой метилтиолинкозамида посредством амидной связи образует N-деметиллинкомицин. N-деметиллинкомицин впоследствии метилируется с помощью S-аденозилметионина для получения линкомицина A. Линкомицин естественным образом продуцируется бактериями, в частности Streptomyces lincolnensis, S. roseolus и S. caelestis. Клиндамицин получают путем (7S)-хлорирования (7R)-гидроксильной группы линкомицина. Линкомицин в основном выделяют из ферментации Streptomyces lincolnensis, а клиндамицин получают полусинтетическим путем. Хотя было синтезировано несколько сотен синтетических и полусинтетических производных линкозамидов, в клинической практике используются только линкомицин A и клиндамицин из-за проблем с токсичностью и низкой биологической активностью других линкозамидных антибиотиков. Связывание опосредуется микарозовым фрагментом сахара, который имеет частично перекрывающиеся субстраты с пептидилтрансферазой. Расширяясь до центра пептидилтрансферазы, линкозамиды вызывают преждевременное диссоциирование пептидильных тРНК, содержащих два, три или четыре аминокислотных остатка. В этом случае пептиды растут до определенной точки, пока стерические препятствия не ингибируют активность пептидилтрансферазы. Линкозамиды не влияют на синтез белка в клетках человека (или других эукариот) из-за структурных различий между прокариотическими и эукариотическими рибосомами. Линкозамиды используются против грамположительных бактерий, поскольку они не способны проникать через поры грамотрицательных бактерий.

Рибосомная метилирование

Вскоре после начала клинического применения линкозамидов в 1953 году, в нескольких странах, включая Францию, Японию и Соединенные Штаты, были выделены штаммы устойчивых стафилококков. Устойчивые штаммы характеризовались экспрессией метилтрансфераз, диметилирующих остатки в 23S-субъединице рибосомной РНК, что препятствует связыванию макролидов, линкозамидов и стрептограминов B. Семейство генов, ответственных за кодирование этих метилтрансфераз, называется семейством "erm", или семейством генов эритромицинорибосомных метилаз. На сегодняшний день описано около 40 генов erm, которые в основном передаются посредством плазмид и транспозонов.

Целевая мутация

Было выделено несколько штаммов бактерий, обладающих высокой устойчивостью к макролидам, и установлено, что они имеют мутации в участке связывания трансферазы в 23S-рибосомной субъединице. Устойчивый к макролидам Streptococcus pneumoniae, выделенный у госпитализированных пациентов в Восточной Европе и Северной Америке, содержал мутации либо в гене 23S, либо в других генах рибосомных белков.

Выброс антибиотиков

В грамотрицательных бактериях содержатся гены, кодирующие молекулярные насосы, которые могут способствовать устойчивости к гидрофобным соединениям, таким как макролиды и линкозамиды. Стафилококки экспрессируют эффлюксные насосы со специфичностью к 14- и 15-членным макролидам и стрептограмину B, но не к молекулам линкозамида.

Модификация лекарственного средства

Сообщалось об обнаружении клинических изолятов S. aureus, несущих гены, кодирующие линкозамидные нуклеотрансферазы. Гены lnuA и lnuB обуславливают устойчивость к линкомицину, но не к клиндамицину. Тем не менее, эти гены снижают бактериостатическую активность клиндамицина.

Фармакокинетика

Примерно 90% линкозамидов, вводимых перорально, абсорбируются, с незначительными различиями в зависимости от конкретного препарата. Концентрация в плазме крови при этом пути введения достигает максимума в течение 2–4 часов. Внутримышечное введение линкозамидов обеспечивает выраженную абсорбцию, при этом пиковые уровни в плазме достигаются через 1–2 часа. Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы и, как правило, более стабилен и быстрее всасывается, чем линкомицин. Линкозамиды широко распределяются в различных тканях, за исключением спинномозговой жидкости. При внутримышечном введении крысам было установлено, что линкомицин накапливается в почках в более высоких концентрациях, чем в других тканях, в то время как клиндамицин накапливается в основном в легких. Клиндамицин накапливается в макрофагах и других лейкоцитах, что может приводить к концентрациям в 50 раз превышающим уровни в плазме крови.

Клиническое применение

Линкозамиды часто используются в клинической практике в качестве альтернативного антибиотика для пациентов с аллергией на пенициллин. Среди линкозамидов наиболее часто применяют клиндамицин благодаря его более высокой биодоступности, лучшему всасыванию при пероральном приеме и эффективности в отношении широкого спектра целевых микроорганизмов. Линкозамиды обычно являются препаратами первого выбора в ветеринарной микробиологии, чаще всего используемыми для лечения кожных инфекций, токсического шока и малярии, а также для снижения риска преждевременных родов у женщин с бактериальным вагинозом. Линкозамидные антибиотики также могут быть эффективны при лечении метициллин-резистентного золотистого стафилококка (S. aureus).

Токсичность и взаимодействия

Хотя о серьезной токсичности для органов при лечении линкозамидами не сообщалось, их применение связано с расстройствами желудочно-кишечного тракта. Псевдомембранозный энтероколит, возникающий вследствие нарушения микрофлоры желудочно-кишечного тракта под действием клиндамицина, может быть смертельным побочным эффектом, наблюдаемым у нескольких видов животных в ветеринарной практике, особенно у лошадей. При крайне высоких дозах клиндамицина у ряда видов животных отмечался паралич скелетных мышц. Линкозамиды могут взаимодействовать с анестетиками, вызывая нейромышечные эффекты. К другим нежелательным реакциям относятся диарея, тошнота, рвота, боли в животе и кожная сыпь. Местное применение клиндамицина может вызывать контактный дерматит, сухость, жжение, зуд, шелушение и отслоение кожи.

История

Первым открытым линкозамидным соединением был линкомицин, выделенный из Streptomyces lincolnensis из образца почвы, взятого в Линкольне, штат Небраска (отсюда и название бактерии).