Полиморфизм в кристаллографии: структура, переходы и методы исследования.

Введение

Способность твердого материала существовать в более чем одной форме или кристаллической структуре.

В кристаллографии полиморфизм описывает явление, при котором соединение или элемент может кристаллизоваться в более чем одной кристаллической структуре. Данное определение развивалось на протяжении многих лет и до сих пор является предметом обсуждения. Обсуждение определяющих характеристик полиморфизма включает в себя разграничение типов переходов и структурных изменений, происходящих при полиморфизме, от тех, что наблюдаются в других явлениях. Также стоит отметить, что материалы с двумя полиморфными фазами называют диморфными, с тремя полиморфными фазами – триморфными и так далее.

Обзор

Фазовые переходы (фазовые изменения), способствующие описанию полиморфизма, включают полиморфные переходы, а также переходы плавления и испарения. Согласно IUPAC, полиморфный переход – это «обратимый переход твердой кристаллической фазы при определенной температуре и давлении (точка инверсии) в другую фазу того же химического состава, но с иной кристаллической структурой». Кроме того, Уолтер МакКроун описал фазы в полиморфном веществе как «различающиеся по кристаллической структуре, но идентичные в жидком или газообразном состоянии». МакКроун также определяет полиморф как «кристаллическую фазу данного соединения, возникающую вследствие возможности как минимум двух различных расположений молекул этого соединения в твердом состоянии». Эти определяющие факты подразумевают, что полиморфизм включает изменения физических свойств, но не может включать химические изменения. Некоторые ранние определения не проводят этого различия. Исключение химических изменений из числа изменений, допустимых при полиморфном переходе, четко определяет полиморфизм. Например, изомеризация часто может приводить к полиморфным переходам. Однако таутомеризм (динамическая изомеризация) приводит к химическим изменениям, а не к полиморфизму. Измерение плотности кристаллов также использовалось Вильгельмом Оствальдом и выражалось в виде отношения Оствальда. Развитие микроскопии расширило возможности наблюдения полиморфизма и способствовало исследованиям Морица Людвига Франкенхайма в 1830-х годах. Ему удалось продемонстрировать методы индуцирования фазовых изменений кристаллов и формально обобщить свои выводы о природе полиморфизма. Вскоре после этого в практику вошел более совершенный поляризационный световой микроскоп, который обеспечивал лучшую визуализацию кристаллических фаз, позволяя кристаллографам различать различные полиморфы. Горячая стадия была изобретена и установлена на поляризационный световой микроскоп Отто Леманном примерно в 1877 году. Это изобретение помогло кристаллографам определять температуры плавления и наблюдать полиморфные переходы. Комбинация этих методов предоставляет подробную информацию о кристаллических структурах, сопоставимую с данными, получаемыми при рентгенокристаллографии. Помимо использования вычислительных методов для углубленного анализа спектроскопических данных, новейшим направлением в идентификации полиморфизма в кристаллах является прогнозирование структуры кристаллов. Эта методика использует вычислительную химию для моделирования образования кристаллов и прогнозирования существования специфических полиморфов соединения до их экспериментального обнаружения учеными.

Phase transitions (phase changes) that help describe polymorphism include polymorphic transitions as well as melting and vaporization transitions. According to IUPAC, a polymorphic transition is "A reversible transition of a solid crystalline phase at a certain temperature and pressure (the inversion point) to another phase of the same chemical composition with a different crystal structure." Additionally, Walter McCrone described the phases in polymorphic matter as "different in crystal structure but identical in the liquid or vapor states." McCrone also defines a polymorph as “a crystalline phase of a given compound resulting from the possibility of at least two different arrangements of the molecules of that compound in the solid state.” These defining facts imply that polymorphism involves changes in physical properties but cannot include chemical change. Some early definitions do not make this distinction. Eliminating chemical change from those changes permissible during a polymorphic transition delineates polymorphism. For example, isomerization can often lead to polymorphic transitions. However, tautomerism (dynamic isomerization) leads to chemical change, not polymorphism. The measurement of crystal density was also used by Wilhelm Ostwald and expressed in Ostwald's Ratio. The development of the microscope enhanced observations of polymorphism and aided Moritz Ludwig Frankenheim’s studies in the 1830s. He was able to demonstrate methods to induce crystal phase changes and formally summarized his findings on the nature of polymorphism. Soon after, the more sophisticated polarized light microscope came into use, and it provided better visualization of crystalline phases allowing crystallographers to distinguish between different polymorphs. The hot stage was invented and fitted to a polarized light microscope by Otto Lehmann in about 1877. This invention helped crystallographers determine melting points and observe polymorphic transitions. The combination of techniques provides detailed information about crystal structures, similar to what can be achieved with x ray crystallography. In addition to using computational methods for enhancing the understanding of spectroscopic data, the latest development in identifying polymorphism in crystals is the field of crystal structure prediction. This technique uses computational chemistry to model the formation of crystals and predict the existence of specific polymorphs of a compound before they have been observed experimentally by scientists.

Примеры

Многие соединения проявляют полиморфизм. Утверждается, что "каждое соединение имеет различные полиморфные формы, и в целом число известных форм для конкретного соединения пропорционально времени и средствам, затраченным на его изучение".

Бензамид

Это явление было обнаружено в 1832 году Фридрихом Вёлером и Юстусом фон Либихом. Они заметили, что шелковистые иглы свежекристаллизованного бензамида медленно превращаются в ромбические кристаллы. Современный анализ выявил три полиморфа бензамида: наименее стабильным является орторомбическая форма II, образующаяся при быстром охлаждении. Далее следует моноклинная форма III (наблюдаемая Вёлером и Либихом). Наиболее стабильной формой является моноклинная форма I. Механизмы водородных связей одинаковы для всех трех фаз, однако взаимодействия π-π сильно различаются.

Малеиновая кислота

В 2006 году был обнаружен новый полиморф малеиновой кислоты, спустя 124 года после изучения первой кристаллической формы. Малеиновая кислота производится в химической промышленности в промышленных масштабах. Она образует соли, используемые в медицине. Новый кристаллический тип получается при растворении сокристалла кофеина и малеиновой кислоты (2:1) в хлороформе и последующем медленном испарении растворителя. В то время как форма I имеет моноклинную пространственную группу P21/c, новая форма имеет пространственную группу Pc. Оба полиморфа состоят из слоев молекул, соединенных водородными связями карбоксильных групп: в форме I слои чередуются по направлению результирующего дипольного момента, а в форме II слои ориентированы в одном направлении.

1,3,5-тринитробензол

После 125 лет изучения 1,3,5-тринитробензол дал второй полиморф. Обычно он имеет пространственную группу Pbca, но в 2004 году второй полиморф был получен в пространственной группе Pca21 при кристаллизации соединения в присутствии добавки – трисиндана. Этот эксперимент демонстрирует, что добавки могут индуцировать появление полиморфных модификаций.

Другие органические соединения

Акридин был получен в виде восьми полиморфных модификаций, а арипипразол – в виде девяти. Рекорд по количеству хорошо охарактеризованных полиморфов принадлежит соединению, известному как ROY. Глицин кристаллизуется как в моноклинной, так и в гексагональной кристаллической форме. Полиморфизм в органических соединениях часто обусловлен конформационным полиморфизмом.

Факторы, влияющие на полиморфизм

Согласно правилу Оствальда, обычно менее стабильные полиморфы кристаллизуются раньше стабильной формы. Эта концепция основана на представлении о том, что нестабильные полиморфы больше похожи на состояние вещества в растворе и, следовательно, обладают кинетическим преимуществом. Классическим примером является случай волокнистого и ромбического бензамида. Другой пример демонстрируют два полиморфа диоксида титана. Однако существуют известные системы, такие как метацетамол, где получение метастабильной формы II благоприятно только при узком диапазоне скоростей охлаждения. Полиморфы обладают различной стабильностью. Некоторые быстро преобразуются при комнатной (или любой другой) температуре. Разница в энергии решетки для большинства полиморфов органических молекул составляет всего несколько кДж/моль. Примерно 50% известных пар полиморфов различаются менее чем на 2 кДж/моль, а различия в стабильности более 10 кДж/моль встречаются редко. Важно отметить, что стабильность полиморфов может меняться в зависимости от температуры или давления. Необходимо подчеркнуть, что структурная и термодинамическая стабильность – это разные понятия. Термодинамическую стабильность можно изучать экспериментальными или вычислительными методами. На полиморфизм влияют детали процесса кристаллизации. Растворитель во всех отношениях влияет на природу образующегося полиморфа, включая концентрацию, другие компоненты растворителя, то есть вещества, ингибирующие или способствующие определенным закономерностям роста. Часто решающим фактором является температура растворителя, из которого проводится кристаллизация. Метастабильные полиморфы не всегда удается воспроизвести, что приводит к появлению так называемых "исчезающих полиморфов", что обычно имеет негативные последствия для юриспруденции и бизнеса.

Юридические аспекты

Лекарственные препараты получают одобрение регулирующих органов и патентуются только на один полиморф. В классическом патентном споре компания GlaxoSmithKline защищала свой патент на полиморф Типа II активного ингредиента препарата Zantac от конкурентов, в то время как патент на полиморф Типа I уже истек. Полиморфизм лекарственных препаратов также может иметь непосредственные медицинские последствия, поскольку скорость растворения зависит от конкретного полиморфа. Полиморфную чистоту образцов лекарственных средств можно проверить с помощью таких методов, как порошковая рентгеновская дифракция, ИК/Рамановская спектроскопия, а также, в некоторых случаях, используя различия в их оптических свойствах.

Ритонавир

Антивирусный препарат ритонавир существует в двух полиморфных формах, значительно различающихся по эффективности. Эти проблемы были решены путем изменения лекарственной формы на гелевые капсулы и таблетки, вместо исходных капсул.

Аспирин

Существовал только один подтвержденный полиморф – форма I аспирина, хотя возможность существования другого полиморфа обсуждалась с 1960-х годов. В одном отчете за 1981 год сообщалось, что при кристаллизации в присутствии ангидрида аспирина на дифрактограмме аспирина наблюдаются слабые дополнительные пики. Хотя в то время это объяснялось наличием примесей, ретроспективно это был аспирин формы II, полученный в результате попытки совместной кристаллизации аспирина и леветирацетама из горячего ацетонитрила. В форме I пары молекул аспирина образуют центросимметричные димеры посредством ацетильных групп, формируя водородные связи между (кислотным) метилпротоном и карбонильным кислородом. В форме II каждая молекула аспирина образует те же водородные связи, но уже с двумя соседними молекулами вместо одной. Что касается водородных связей, формируемых карбоксильными группами, оба полиморфа образуют идентичные димерные структуры. Полиморфы аспирина содержат одинаковые двухмерные фрагменты и поэтому более точно описываются как политипы. Чистый аспирин формы II можно получить, засеяв раствор 15% (по массе) аспирина безводного.

Ацетат кортизона

Ацетат кортизона существует как минимум в пяти различных полиморфных модификациях, четыре из которых нестабильны в воде и переходят в стабильную форму.

Карбамазепин

Карбамазепин, эстроген, пароксетин и хлорамфеникол также демонстрируют полиморфизм.

Теория

В термодинамике выделяют два типа полиморфного поведения. Для монотропной системы графики свободных энергий различных полиморфов в зависимости от температуры не пересекаются до полного плавления всех полиморфов. В результате, любой переход от одного полиморфа к другому ниже температуры плавления будет необратимым. Для энантиотропной системы график свободной энергии в зависимости от температуры показывает точку пересечения до достижения различных температур плавления. Также может быть возможна обратимая конверсия между двумя полиморфами посредством нагрева или охлаждения, либо через физический контакт с полиморфом с более низкой энергией. Простая модель полиморфизма заключается в моделировании энергии Гиббса кристалла сферической формы следующим образом: Здесь первый член – поверхностная энергия, а второй член – объемная энергия. Оба параметра функции возрастают до максимума, а затем убывают, пересекая ноль в точке. Для кристаллизации сферическому кристаллу необходимо преодолеть энергетический барьер в соответствующей части энергетического ландшафта. Теперь предположим, что существуют два типа кристаллов с различными энергиями и , и если они имеют одинаковую форму, как показано на рисунке 2, то эти две кривые пересекутся в некоторой точке. Тогда система будет находиться в трех фазах:

Кристаллы склонны к растворению. Аморфная фаза. Кристаллы склонны к росту в форме 1. Кристаллы склонны к росту в форме 2. Если кристалл растет медленно, он может оказаться кинетически заблокированным в форме 1.