Полный синтез Таксола по Холтону: стратегия и ключевые этапы.
Holton Taxol total synthesis
Синтез Таксола по Холтону: первый полный синтез паклитаксела из патчулена. 46 стадий, высокая энантиоселективность. Важный этап в разработке противораковых препаратов.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Полный синтез таксола Холтона, опубликованный Робертом А. Холтоном и его группой в Университете штата Флорида в 1994 году, был первым полным синтезом таксола (общее название: паклитаксел). Полный синтез таксола по методу Холтона является хорошим примером линейного синтеза. Синтез начинается с оксида пачулена – коммерчески доступного природного соединения. Этот эпоксид можно получить в два этапа из терпена пачулола, а также из борнеола. Реакционная последовательность также энантиоселективна, позволяя синтезировать (+) таксол из (-) оксида пачулена или (-) таксол из (-) борнеола, при этом сообщается о величине удельного вращения +47° (c=0,19 / MeOH). Последовательность Холтона для синтеза таксола относительно коротка по сравнению с другими разработанными методами (46 линейных стадий от оксида пачулена). Это объясняется тем, что оксид пачулена уже содержит 15 из 20 атомов углерода, необходимых для формирования ABCD-кольцевой системы таксола. Другие исходные материалы, необходимые для этого синтеза, включают 4-пентенал, m-хлорпероксибензойную кислоту, бромид метилмагния и фосген. Два ключевых химических превращения в этой последовательности – перегруппировка Чана и окисление энолята сульфонилоксазиридином.
The Holton Taxol total synthesis, published by Robert A. Holton and his group at Florida State University in 1994, was the first total synthesis of Taxol (generic name: paclitaxel). The Holton Taxol total synthesis is a good example of a linear synthesis. The synthesis starts from patchoulene oxide, a commercially available natural compound This epoxide can be obtained in two steps from the terpene patchoulol and also from borneol. The reaction sequence is also enantioselective, synthesizing (+) Taxol from (−) patchoulene oxide or (−) Taxol from (−) borneol with a reported specific rotation of + 47° (c=0.19 / MeOH). The Holton sequence to Taxol is relatively short compared to that of the other groups (46 linear steps from patchoulene oxide). One of the reasons is that patchoulene oxide already contains 15 of the 20 carbon atoms required for the Taxol ABCD ring framework. Other raw materials required for this synthesis include 4 pentenal, m chloroperoxybenzoic acid, methyl magnesium bromide and phosgene. Two key chemical transformations in this sequence are a Chan rearrangement and a sulfonyloxaziridine enolate oxidation.
Ретросинтез
Предполагалось, что Taxol (51) можно получить, присоединив Ojima-лактам 48 к спирту 47 посредством наращивания цепи. Из четырех колец таксола кольцо D формировалось последним в результате простой внутримолекулярной SN2-реакции гидрокситозилата 38, который можно было синтезировать из гидроксикетона 27. Формирование шестичленного кольца C происходило посредством дикмановской конденсации лактона 23, который можно было получить в результате перегруппировки Чана карбонатного эфира 15. Субстрат 15 можно было получить из кетона 6, который, после ряда окислений и перегруппировок, можно было получить из коммерчески доступного оксида пачулена 1.
It was envisaged that Taxol (51) could be accessed through tail addition of the Ojima lactam 48 to alcohol 47. Of the four rings of Taxol, the D ring was formed last, the result of a simple intramolecular SN2 reaction of hydroxytosylate 38, which could be synthesized from hydroxyketone 27. Formation of the six membered C ring took place through a Dieckmann condensation of lactone 23, which could be obtained through a Chan rearrangement of carbonate ester 15. Substrate 15 could be derived from ketone 6, which, after several oxidations and rearrangements, could be furnished from commercially available patchoulene oxide 1.
Синтез кольца АВ
Как показано на схеме 1, первые этапы синтеза привели к формированию бицикло[5.3.1]ундеканового кольцевого фрагмента AB таксола. Реакция эпоксида 1 с трет-бутиллитием отщепил кислотный α-протон эпоксида, что привело к реакции элиминирования и одновременному раскрытию эпоксидного кольца с образованием аллильного спирта 2. Аллильный спирт был эпоксидирован до эпоксиспирта 3 с использованием трет-бутилгидропероксида и тетраизопропоксида титана(IV). В последующей реакции трифторид бора, действующий как кислота Льюиса, катализировал раскрытие эпоксидного кольца, за которым последовали перегруппировка углеродного скелета и реакция элиминирования, приводящие к образованию ненасыщенного диола 4. Новая гидроксильная группа была защищена в виде триэтилсилилового эфира (5). Последовательная эпоксидация с использованием мета-хлорпербензойной кислоты и фрагментация Гроба, катализируемая кислотой Льюиса, дала кетон 6, который затем был защищен в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира 7 с выходом 94% за три стадии.
As shown in Scheme 1, the first steps in the synthesis created the bicyclo[5.3.1]undecane AB ring system of Taxol. Reaction of epoxide 1 with tert butyllithium removed the acidic α epoxide proton, leading to an elimination reaction and simultaneous ring opening of the epoxide to give allylic alcohol 2. The allylic alcohol was epoxidized to epoxyalcohol 3 using tert butyl hydroperoxide and titanium(IV)tetraisopropoxide. In the subsequent reaction, the Lewis acid boron trifluoride catalyzed the ring opening of the epoxide followed by skeletal rearrangement and an elimination reaction to give unsaturated diol 4. The newly created hydroxyl group was protected as the triethylsilyl ether (5). A tandem epoxidation with meta chloroperbenzoic acid and Lewis acid catalyzed Grob fragmentation gave ketone 6, which was then protected as the tert butyldimethylsilyl ether 7 in 94% yield over three steps.
Подготовка кольца
Как показано на схеме 2, следующий этап включал добавление атомов углерода, необходимых для формирования кольца C. Кетону 7 добавили диизопропиламид бромида магния и подвергли его алдольной реакции с 4-пентаналем (8), в результате чего образовался β-гидроксикетон 9. Гидроксильную группу защитили в виде асимметричного карбонатного эфира (10). Окисление энолата кетона 10 с помощью камфорсульфонил оксазиридина (11) дало α-гидроксикетон 12. Восстановление кетогруппы 20 эквивалентами бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия (Red-Al) дало триол 13, который немедленно превратили в карбонат 14 обработкой фосгеном. Окисление спирта 14 с помощью окисления Сверна дало кетон 15. Следующий этап заключался в формировании окончательной углерод-углеродной связи между кольцами B и C. Это было достигнуто посредством перегруппировки Чана соединения 15 с использованием литиевого тетраметилпиперидида, что привело к образованию α-гидроксилактона 16 с выходом 90%. Гидроксильную группу редуктивно удалили с помощью йодида самария(II), получив энол, а хроматография этого энола на силикагеле позволила выделить разделяемые диастереомеры цис-17c (77%) и транс-17t (15%), которые можно было переработать в 17c обработкой трет-бутоксидом калия. Обработка чистого 17c литиевым тетраметилпиперидидом и (±)-камфорсульфонил оксазиридином дала разделяемые α-гидроксикетоны 18c (88%) и 18t (8%) в дополнение к некоторому количеству восстановленного исходного материала (3%). Восстановление чистого кетона 18c с использованием Red-Al с последующей щелочной обработкой привело к эпимеризации и образованию требуемого транс-слитого диола 19 с выходом 88%.
As shown in Scheme 2, the next phase involved addition of the carbon atoms required for the formation of the C ring. Ketone 7 was treated with magnesium bromide diisopropylamide and underwent an aldol reaction with 4 pentanal (8) to give β hydroxyketone 9. The hydroxyl group was protected as the asymmetric carbonate ester (10). Oxidation of the enolate of ketone 10 with ( ) camphorsulfonyl oxaziridine (11) gave α hydroxyketone 12. Reduction of the ketone group with 20 equivalents of sodium bis(2 methoxyethoxy)aluminumhydride (Red Al) gave triol 13, which was immediately converted to carbonate 14 by treatment with phosgene. Swern oxidation of alcohol 14 gave ketone 15. The next step set the final carbon carbon bond between the B and C rings. This was achieved through a Chan rearrangement of 15 using lithium tetramethylpiperidide to give α hydroxylactone 16 in 90% yield. The hydroxyl group was reductively removed using samarium(II) iodide to give an enol, and chromatography of this enol on silica gel gave the separable diastereomers cis 17c (77%) and trans 17t (15%), which could be recycled to 17c through treatment with potassium tert butoxide. Treatment of pure 17c with lithium tetramethylpiperidide and (±) camphorsulfonyl oxaziridine gave separable α hydroxyketones 18c (88%) and 18t (8%) in addition to some recovered starting material (3%). Reduction of pure ketone 18c using Red Al followed by basic work up resulted in epimerization to give the required trans fused diol 19 in 88% yield.
Синтез кольца C
Как показано на схеме 3, диол 19 был защищен фосгеном с образованием карбонатного эфира (20). Затем терминальная алкеновая группа 20 была превращена в метиловый эфир с использованием озонолиза, за которой последовали окисление перманганатом калия и этерификация диазометаном. Расширение кольца до циклогексанового кольца C (24) было достигнуто с помощью конденсации Дикмана лактона 23 с диизопропиламидом лития в качестве основания при 78 °C. Для декарбоксилирования 24 потребовалась защита гидроксильной группы в виде 2-метокси-2-пропилового (MOP) эфира (25). После введения защитной группы декарбоксилирование было проведено с использованием тиофенолата калия в диметилформамиде, что привело к образованию защищенного гидроксикетона 26. В следующих двух стадиях MOP-защитная группа была удалена в кислых условиях, а спирт 27 был повторно защищен в виде более устойчивого бензилоксиметилового эфира 28. Кетон был превращен в триметилсилилэнольный эфир 29, который впоследствии окислили в окислении Руботтама с использованием m-хлорпербензойной кислоты, чтобы получить триметилсилил-защищенный ацилоин 30. На этом этапе последний недостающий атом углерода в кольцевой системе таксола был введен в реакцию Гриньяра кетона 30 с использованием 10-кратного избытка бромида метилмагния, что привело к образованию третичного спирта 31. Обработка этого третичного спирта реагентом Берджесса (32) дала экзоциклический алкен 33.
As shown in Scheme 3, diol 19 was protected with phosgene as a carbonate ester (20). The terminal alkene group of 20 was next converted to a methyl ester using ozonolysis followed by oxidation with potassium permanganate and esterification with diazomethane. Ring expansion to give the cyclohexane C ring 24 was achieved using a Dieckman condensation of lactone 23 with lithium diisopropylamide as a base at 78 °C. Decarboxylation of 24 required protection of the hydroxyl group as the 2 methoxy 2 propyl (MOP) ether (25). With the protecting group in place, decarboxylation was effected with potassium thiophenolate in dimethylformamide to give protected hydroxy ketone 26. In the next two steps the MOP protecting group was removed under acidic conditions, and alcohol 27 was reprotected as the more robust benzyloxymethyl ether 28. The ketone was converted to the trimethylsilyl enol ether 29, which was subsequently oxidized in a Rubottom oxidation using m chloroperbezoic acid to give the trimethylsilyl protected acyloin 30. At this stage the final missing carbon atom in the Taxol ring framework was introduced in a Grignard reaction of ketone 30 using a 10 fold excess of methylmagnesium bromide to give tertiary alcohol 31. Treatment of this tertiary alcohol with the Burgess reagent (32) gave exocyclic alkene 33.
Синтез кольца D и выработка кольца AB
В этом разделе синтеза Холтона Таксола (схема 4) было завершено формирование оксетанового кольца D и кольцо B было функционализировано необходимыми заместителями. Аллиловый спирт 34, полученный депротекцией силил-энольного эфира 33 фтористоводородной кислотой, окислили тетроксидом осмия в пиридине с образованием триола 35. После защиты первичной гидроксильной группы вторичная гидроксильная группа в соединении 36 была превращена в хорошую уходящую группу с использованием п-толуолсульфонилхлорида. Последующая депротекция триметилсилильного эфира 37 дала тосилат 38, который циклизовался с образованием оксетана 39 посредством нуклеофильного замещения тосилата с инверсией конфигурации. Оставшийся незащищенный третичный спирт был ацилирован, а триэтилсилильная группа удалена с образованием аллилового спирта 41. Карбонатный эфир был расщеплен реакцией с фениллитием в тетрагидрофуране при 78 °C с образованием спирта 42. Незащищенный вторичный спирт окислили до кетона 43, используя перрутенат тетрапропиламмония (TPAP) и N-метилморфолин-N-оксид (NMO). Этот кетон депротонировали трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране при низкой температуре и далее окислили реакцией с бензолселениновым ангидридом, получив α-гидроксикетон 44. Дальнейшая обработка 44 трет-бутоксидом калия привела к образованию α-гидроксикетона 45 посредством перегруппировки Lobry de Bruyn van Ekenstein. Затем субстрат 45 ацилировали, получив α-ацетоксикетон 46.
In this section of the Holton Taxol synthesis (Scheme 4), the oxetane D ring was completed and ring B was functionalized with the correct substituents. Allylic alcohol 34, obtained from deprotection of silyl enol ether 33 with hydrofluoric acid, was oxidized with osmium tetroxide in pyridine to give triol 35. After protection of the primary hydroxyl group, the secondary hydroxyl group in 36 was converted to a good leaving group using p toluenesulfonyl chloride. Subsequent deprotection of the trimethylsilyl ether 37 gave tosylate 38, which underwent cyclization to give oxetane 39 by nucleophilic displacement of the tosylate that occurred with inversion of configuration. The remaining unprotected tertiary alcohol was acylated, and the triethylsilyl group was removed to give allylic alcohol 41. The carbonate ester was cleaved by reaction with phenyllithium in tetrahydrofuran at 78 °C to give alcohol 42. The unprotected secondary alcohol was oxidized to ketone 43 using tetrapropylammonium perruthenate (TPAP) and N methylmorpholine N oxide (NMO). This ketone was deprotonated with potassium tert butoxide in tetrahydrofuran at low temperature and further oxidized by reaction with benzeneseleninic anhydride to give α hydroxyketone 44. Further treatment of 44 with potassium tert butoxide furnished α hydroxyketone 45 through a Lobry de Bruyn van Ekenstein Rearrangement. Substrate 45 was subsequently acylated to give α acetoxyketone 46.
Добавление хвоста
На последних стадиях синтеза (схема 5) гидроксильная группа в соединении 46 была депротектирована с образованием спирта 47. Реакция литиевого алкоксида 47 с лактамом Ожимы 48 приводит к присоединению боковой цепи в соединении 49. Депротекция триэтилсилильного эфира фтористоводородной кислотой и удаление группы BOM в условиях восстановления дают (−)-таксол 51 за 46 стадий.
In the final stages of the synthesis (Scheme 5), the hydroxyl group in 46 was deprotected to give alcohol 47. Reaction of the lithium alkoxide of 47 with the Ojima lactam 48 adds the tail in 49. Deprotection of the triethylsilyl ether with hydrofluoric acid and removal of the BOM group under reductive conditions gave (−) Taxol 51 in 46 steps.
Синтез прекурсоров
Оксид пачулена (1) можно получить из терпена пачулола (52) посредством серии кислотно-катализируемых перегруппировок карбокатионов, начинающихся с элиминирования по правилу Зайцева с образованием патулена (53). Движущей силой перегруппировки является снятие напряжения в цикле. Эпоксидирование 53 пероксиуксусной кислотой даёт оксид пачулена 1.
Patchoulene oxide (1) could be accessed from terpene patchoulol (52) through a series of acid catalyzed carbocation rearrangements proceeded by an elimination following Zaitzev's rule to give pathoulene (53). The driving force for the rearrangement is relief of ring strain. Epoxidation of 53 with peracetic acid gave patchoulene oxide 1.