Пол М. Ридкер: Пионер в изучении воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Введение

Американский эпидемиолог и ученый

Пол М. Ридкер (род. 1959) – сердечно-сосудистый эпидемиолог и биомедицинский исследователь. В настоящее время он является профессором медицины имени Юджина Браунуальда в Гарвардском университете и Больнице Бриггема и Женщин, где он возглавляет Центр профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Ридкер также занимает должность профессора в отделе эпидемиологии Гарвардской школы общественного здравоохранения имени Т. Х. Чана. Исследования Ридкера предоставили принципиальное доказательство гипотезы о роли воспаления в развитии атеросклероза, первого диагностического теста, одобренного FDA для выявления сосудистого воспаления, и первого доказавшего свою эффективность противовоспалительного лечения ишемической болезни сердца. Он входит в число наиболее цитируемых исследователей в области кардиологии в мире, его индекс Хирша превышает 220.

Ранние годы

Ридкер родился в Сент-Луисе, штат Миссури, в 1959 году. Он учился в Университете Брауна, где в 1981 году получил степень бакалавра наук. Затем он поступил в Гарвардскую медицинскую школу, где в 1986 году получил степень доктора медицины; Ридкер прошел ординатуру в больнице Бригама и Женщин и медицинском центре West Roxbury VA в Бостоне, штат Массачусетс. В 1992 году Ридкер получил степень магистра общественного здравоохранения в Гарвардской школе общественного здравоохранения имени Т. Х. Чана. Ридкер наиболее известен своими работами по разработке воспалительных биомаркеров и клиническими испытаниями, определяющими противовоспалительные методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 1997 году Ридкер показал, что повышенные уровни hsCRP и интерлейкина-6 у здоровых людей являются важным маркером риска будущих сердечных приступов, инсультов, диабета и сердечно-сосудистой смерти, независимо от традиционных факторов риска. Решающее подтверждение гипотезы о воспалении при атеросклерозе пришло, когда Ридкер и его международные коллеги сосредоточились на пути врожденного иммунитета NLRP3 – интерлейкин-1b – интерлейкин-6 и его роли в ишемической болезни сердца. С этой целью в 2010 году Ридкер получил параллельное финансирование от Национального института сердца, легких и крови и от фармацевтической промышленности для разработки и проведения двух многонациональных исследований по снижению воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях, известных как CANTOS и CIRT. В исследовании CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), результаты которого были опубликованы в конце 2017 года, сообщалось, что ингибирование воспаления с помощью канакинумаба, моноклонального антитела, нацеленного на интерлейкин-1 бета, может значительно снизить будущий риск сердечных приступов, потребность в дорогостоящих процедурах реваскуляризации коронарных артерий и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний и остаточным воспалительным риском. Канакинумаб не оказывал влияния ни на уровень холестерина, ни на артериальное давление, и эти данные предоставили первое фундаментальное доказательство концепции гипотезы о воспалении при атеросклерозе. В отличие от этого, финансируемое федеральным правительством исследование CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) не показало преимуществ от применения низкой дозы метотрексата, а также не продемонстрировало снижения уровня интерлейкина-1b, интерлейкина-6 или CRP. Таким образом, положительные результаты исследования CANTOS и информативные нулевые результаты исследования CIRT определили необходимость снижения передачи сигналов от NLRP3 к интерлейкину-1 к интерлейкину-6 для снижения частоты сосудистых событий. Эти результаты были воспроизведены с использованием недорогого генерического перорального препарата колхицина в исследованиях COLCOT 2019 года и LoDoCo2 2020 года. В настоящее время группа Ридкера изучает, может ли прямое воздействие на сам интерлейкин-6 улучшить сердечно-сосудистые исходы. Работа Ридкера имеет широкие биологические последствия, выходящие за рамки атеросклероза и сердечных заболеваний. За счет снижения воспаления в микроокружении опухоли, CANTOS также продемонстрировало значительное снижение заболеваемости раком легких и смертности от него. Эти данные вызвали широкий интерес в академических и фармакологических кругах, что привело к проведению нескольких исследований, изучающих ингибирование интерлейкина-1 с или без дополнительной блокады контрольных точек в качестве новой терапии рака легких немелкоклеточного типа. Результаты CANTOS также продемонстрировали потенциальную пользу целенаправленной терапии интерлейкином-1 при анемии, почечной недостаточности и остеоартрите крупных суставов. В своей работе в качестве клинического исследователя Ридкер разработал, проводил и был председателем руководящего комитета исследований PRINCE, VAL MARC, PREVENT, LANCET, JUPITER, SPIRE 1, SPIRE 2, CANTOS и CIRT, а также текущих исследований PROMINENT, ACTIV 4B и ZEUS.

Ridker was born in St. Louis, Missouri in 1959. He attended Brown University for his undergraduate studies, graduating with a Bachelor of Science in 1981. He attended Harvard Medical School, where he received his MD in 1986; Ridker completed his residency at Brigham and Women’s Hospital and West Roxbury VA Medical Center in Boston, Massachusetts. In 1992, Ridker earned a Master of Public Health degree at the Harvard T. H. Chan School of Public Health. Ridker is best known for his work developing inflammatory biomarkers and his clinical trials defining anti inflammatory treatments for cardiovascular disease. In 1997, Ridker showed that elevated levels of hsCRP and interleukin 6 in healthy individuals were a major risk marker for future heart attack, stroke, diabetes, and cardiovascular death, independent of traditional risk factors. Critical proof of the inflammation hypothesis of atherosclerosis came when Ridker and his international collaborators focused on the NLRP3 to Interleukin 1b to Interleukin 6 pathway of innate immunity and its role in coronary disease. Toward this end, in 2010, Ridker obtained parallel funding from the National Heart Lung and Blood Institute and from the pharmaceutical industry to design and conduct two multi national cardiovascular inflammation reduction trials known as CANTOS and CIRT. The CANTOS (Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study) reported in late 2017 that inflammation inhibition with Canakinumab, a monoclonal antibody targeting interleukin 1 beta, can significantly reduce future risks of heart attack, need for expensive coronary revascularization procedures, and cardiovascular deaths among high risk heart disease patients with residual inflammatory risk. Canakinumab had no effects on either cholesterol or blood pressure, and thus these data provided the fundamental first proof of concept for the inflammation hypothesis of atherosclerosis. In contrast, the federally funded CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) showed no benefit to low dose Methotrexate but also no evidence of lowering Interleukin 1b, Interleukin 6 nor CRP. Thus, the positive CANTOS trial and the informative null CIRT trial defined the need to reduce signaling from the NLRP3 to Interleukin 1 to Interleukin 6 in order to lower vascular event rates. These findings were replicated with the inexpensive generic oral agent Colchicine in the 2019 COLCOT and 2020 LoDoCo2 trials. Ongoing work from Ridker’s group is testing whether direct targeting of Interleukin 6 itself can improve cardiovascular outcomes. Ridker’s work has had wide biologic implications beyond atherosclerosis and heart disease. By reducing inflammation in the tumor microenvironment, CANTOS also demonstrated highly significant reductions in lung cancer and lung cancer fatality. These data have generated broad interest within the academic and pharmacologic communities resulting in multiple trials studying Interleukin 1 inhibition with or without adjunctive checkpoint inhibition as a novel therapy for non small cell lung cancers. Work from CANTOS has also demonstrated the potential human benefits of targeted Interleukin 1 therapy on anemia, renal failure, and large joint osteoarthritis. In his work as a clinical trialist, Ridker has designed, conducted, and served as Trial Chair of the Steering Committee of PRINCE, VAL MARC, PREVENT, LANCET, JUPITER, SPIRE 1, SPIRE 2, CANTOS and CIRT, as well as the ongoing PROMINENT, ACTIV 4B, and ZEUS trials.