Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Малоновая ацидурия или дефицит малонил-КоА декарбоксилазы (МКД) – аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение, вызванное генетической мутацией, которая нарушает активность малонил-КоА декарбоксилазы. Этот фермент расщепляет малонил-КоА (предшественник жирных кислот и ингибитор окисления жирных кислот) до ацетил-КоА и углекислого газа.
Malonic aciduria or malonyl CoA decarboxylase deficiency (MCD) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by a genetic mutation that disrupts the activity of Malonyl CoA decarboxylase. This enzyme breaks down Malonyl CoA (a fatty acid precursor and a fatty acid oxidation blocker) into acetyl CoA and carbon dioxide.
Признаки и симптомы
Признаки и симптомы этого расстройства обычно проявляются в раннем детстве. Почти у всех затронутых детей наблюдается задержка развития. Дополнительные признаки и симптомы могут включать в себя пониженный мышечный тонус (гипотонию), судороги, диарею, рвоту и низкий уровень сахара в крови (гипогликемию). Кардиомиопатия – заболевание сердца, которое ослабляет и увеличивает сердечную мышцу – является еще одной распространенной особенностью мальонной ацидурии.
The signs and symptoms of this disorder typically appear in early childhood. Almost all affected children have delayed development. Additional signs and symptoms can include weak muscle tone (hypotonia), seizures, diarrhea, vomiting, and low blood sugar (hypoglycemia). A heart condition called cardiomyopathy, which weakens and enlarges the heart muscle, is another common feature of malonic aciduria.
Генетика
Малоновая ацидурия вызвана мутациями в гене MLYCD, расположенном на хромосоме 16q23.3. Этот ген кодирует фермент малонил-КоА декарбоксилазу. В клетках этот фермент помогает регулировать синтез и распад определенной группы жиров, называемых жирными кислотами. Многие ткани, включая сердечную мышцу, используют жирные кислоты в качестве основного источника энергии. Мутации в гене MLYCD снижают или полностью устраняют функцию малонил-КоА декарбоксилазы. Недостаток этого фермента нарушает нормальный баланс между синтезом и распадом жирных кислот. В результате жирные кислоты не могут быть преобразованы в энергию, что может привести к характерным признакам этого расстройства, таким как гипогликемия и кардиомиопатия. Продукты распада жирных кислот накапливаются в тканях, что также способствует проявлению признаков и симптомов малоновой ацидурии. Малоновая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. На молекулярном уровне установлено, что две различные гомозиготные мутации вызывают малоновую ацидурию у человека. Первая мутация представляет собой трансверсию гена из C в G, приводящую к образованию преждевременного стоп-кодона в белке. Вторая мутация – это вставка пары оснований в зрелой РНК, которая в конечном итоге приведет к укорочению белка. Исследования также подтвердили, что гомозиготная мутация, приводящая к малоновой ацидурии, вызвана изодисомией материнского UPD. Это указывает на то, что заболевание, вероятно, наследуется от материнского генотипа, а не отцовского.
Malonic aciduria is caused by mutations in the MLYCD gene, located on chromosome 16q23.3. The gene encodes the enzyme malonyl CoA decarboxylase. Within cells, this enzyme helps regulate the formation and breakdown of a certain group of fats called fatty acids. Many tissues, including heart muscle, use fatty acids as a major source of energy. Mutations in the MLYCD gene reduce or eliminate the function of malonyl CoA decarboxylase. A lack of this enzyme disrupts the normal balance of fatty acid formation and breakdown. As a result, fatty acids cannot be converted to energy, which can lead to characteristic features of this disorder, such as low blood sugar and cardiomyopathy. By products of fatty acid processing build up in tissues, which also contributes to the signs and symptoms of malonic aciduria. Malonic aciduria is inherited in an autosomal recessive pattern. Looking at the molecular basis, two distinct homozygous mutations are found to cause malonic aciduria in human. The first mutation is the transversion of gene from C to G causing a premature stop signal in the protein. The second mutation is a base pair insertion in the mature RNA that will eventually result in the protein truncation. A research has also confirmed that the homozygous mutation which eventually leads to malonic aciduria is caused by the isodisomy of maternal UPD. This indicates that such disease is likely to be inherited from mother’s gene profile, not from paternal source.
Распространенность
Согласно Orphanet (2006), распространенность составляет менее 1 на 1 000 000. В 1984 году малоновая ацидурия была описана впервые в научном исследовании. К 1999 году в Австралии было сообщено только о семи случаях малоновой ацидурии у людей; однако этот дефицит преимущественно проявляется в детском возрасте. Возраст пациентов из семи зарегистрированных случаев малоновой ацидурии варьируется от 4 дней до 13 лет, и у всех наблюдается общий симптом – задержка неврологического развития.
According to Orphanet (2006), the prevalence is less than 1 in 1,000,000. In 1984, malonic aciduria was described for the first time in a scientific study. By 1999, only seven cases of malonic aciduria had been reported in human in Australia; however, this deficiency predominately occurs during childhood. Patients from the seven reported cases of malonic aciduria have an age range between 4 days to 13 years, and they all have the common symptom of delayed neurological development.
Патофизиология
Малонил-КоА декарбоксилаза действует как катализатор в процессе превращения малонил-КоА в ацетил-КоА и CO2. При отсутствии ферментативной активности малонил-КоА декарбоксилазы, концентрация малонил-КоА в клетках возрастает настолько резко, что в конечном итоге он расщепляется неспецифической короткоцепочечной ацил-КоА гидролазой, в результате чего образуются малоновая кислота и КоА. Малоновая кислота является ингибитором цикла Кребса, препятствуя образованию АТФ посредством окисления. В этом состоянии клетки, для получения АТФ, вынуждены усиливать гликолиз, который приводит к образованию молочной кислоты как побочного продукта. Повышение концентрации молочной и малоновой кислот резко снижает pH крови и вызывает как лактацидурию, так и малоновую ацидурию (кислую мочу). Также предполагается, что избыток митохондриального малонил-КоА повышает уровень метилмалоновой кислоты, что связано с ингибирующим воздействием на метилмалонил-КоА мутазу. В цитоплазме малонил-КоА выступает в качестве ингибитора фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPT1) внешней мембраны митохондрий, что, в свою очередь, ингибирует окисление жирных кислот. Некоторые распространенные симптомы малоновой ацидурии, такие как кардиомиопатия и метаболический ацидоз, обусловлены высокими концентрациями малонил-КоА в цитоплазме. Хотя полное понимание патогенетического механизма этого дефицита еще не достигнуто, некоторые исследователи предполагают, что специфическое взаимодействие малонил-КоА с ферментом CPT1 в головном мозге может приводить к необъяснимым симптомам малоновой ацидурии. Это применимо как к пациентам, реагирующим на витамин B12, так и к пациентам, не реагирующим на него при метилмалоновой ацидемии.
Malonyl CoA decarboxylase acts as a catalyst in the conversion of malonyl CoA to acetyl CoA and CO2. Without the enzymatic activity of malonyl CoA decarboxylase, cellular malonyl CoA increases so dramatically that at the end it is instead broken down by an unspecific short chain acyl CoA hydrolase, which produces malonic acid and CoA. Malonic acid is a Krebs cycle inhibitor, preventing the cells to make ATP through oxidation. In this condition, the cells, to make ATP, are forced to increase glycolysis, which produces lactic acid as a by product. The increase of lactic and malonic acid drastically lowers blood pH, and causes both lactic and malonic aciduria (acidic urine). It is also speculated that the excess of mitochondrial malonyl CoA increases the methylmalonic acid level, which is due to an inhibitory effect on the methylmalonyl CoA mutase. In the cytoplasm, malonyl CoA acts as an inhibitor of the mitochondrial outer membrane enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT1), which consequently inhibits fatty acid oxidation. Some common symptoms in malonic aciduria, such as cardiomyopathy and metabolic acidosis, are triggered by the high concentrations of malonyl CoA in the cytoplasm. Although we have not yet gained a clear understanding of the pathogenic mechanism of this deficiency, some researchers have suggested a brain specific interaction between malonyl CoA and CTP1 enzyme which may leads to unexplained symptoms of the malonic aciduria. The latter applies for both, vitamin B12 responders and non responders in methylmalonic acidemia.