Малонат ацидурия: генетикалық себептері мен көріністері
Malonic aciduria
Малонатты ацидурия – генетикалық бұзылыс, дамуда кешігуге, гипотонияға, құсуға, диареяға және гипогликемияға себеп болады. Симптомы бала кезінде көрінеді.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Малония ацидуриясы немесе малонил CoA декарбоксилаза тапшылығы (MCD) – малонил CoA декарбоксилазасының қызметін бұзатын генетикалық мутация салдарынан туындайтын аутосомдық рецессивті метаболизмілік ауру. Бұл фермент малонил CoA-ны (май қышқылының алдындағы зат және май қышқылының тотығуын тежейтін зат) ацетил CoA және көмірқышқылға ыдыратады.
Malonic aciduria or malonyl CoA decarboxylase deficiency (MCD) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by a genetic mutation that disrupts the activity of Malonyl CoA decarboxylase. This enzyme breaks down Malonyl CoA (a fatty acid precursor and a fatty acid oxidation blocker) into acetyl CoA and carbon dioxide.
Белгілері мен симптомдары
Бұл аурудың белгілері мен көріністері әдетте ерте балалық шақта пайда болады. Ауруға шалдыққан балалардың көбісінде дамуда кешігу байқалады. Қосымша белгілер мен көріністерге бұлшық ет тонусының әлсіздігі (гипотония), құрысулар, диарея, құсу және қандағы қанттың төмендеуі (гипогликемия) жатуы мүмкін. Малоникалық ацидурияның тағы бір жиі кездесетін белгісі – жүрек бұлшықетін әлсіретіп, үлкейтетін кардиомиопатия деп аталатын жүрек ауруы.
The signs and symptoms of this disorder typically appear in early childhood. Almost all affected children have delayed development. Additional signs and symptoms can include weak muscle tone (hypotonia), seizures, diarrhea, vomiting, and low blood sugar (hypoglycemia). A heart condition called cardiomyopathy, which weakens and enlarges the heart muscle, is another common feature of malonic aciduria.
Генетика
Малоникалық ацидурия 16q23.3 хромосомасында орналасқан MLYCD генінің мутацияларынан туындайды. Бұл ген малонил-КоА декарбоксилаза ферментін кодтайды. Жасушалар ішінде бұл фермент май қышқылдары деп аталатын майлардың белгілі бір тобының түзілуін және ыдырауын реттеуге көмектеседі. Жүрек бұлшық еттері сияқты көптеген тіндер май қышқылдарын энергияның негізгі көзі ретінде пайдаланады. MLYCD геніндегі мутациялар малонил-КоА декарбоксилаза ферментінің жұмысын азайтады немесе тоқтатып қояды. Бұл ферменттің жетіспеуі май қышқылдарының қалыпты түзілуі мен ыдырауы арасындағы қалыпты тепе-теңдікті бұзады. Нәтижесінде май қышқылдары энергияға айналдырыла алмайды, бұл аурудың сипаттамалық белгілеріне, мысалы, қандағы қант деңгейінің төмендеуіне және кардиомиопатияға алып келуі мүмкін. Май қышқылдарын өңдеу процесінен туындаған қосалқы өнімдер тіндерде жиналып, малоникалық ацидурияның белгілері мен симптомдарына да әсер етеді. Малоникалық ацидурия аутосомалық рецессивті тип бойынша мұраға беріледі. Молекулалық негіздерін қарастырғанда, адамдарда малоникалық ацидурияны тудыратын екі ерекше гомозиготалық мутация анықталды. Бірінші мутация – геннің C-ден G-ге транскрипциясы, бұл ақуызда ерте тоқтату сигналын тудырады. Екінші мутация – пісіп жетілген РНК-дағы базалық жұптың қосылуы, ол ақуыздың уысуына (truncation) әкеледі. Сонымен қатар, зерттеулер гомозиготалық мутацияның, ақырында малоникалық ацидурияға алып келетінінің, аналық UPD изодизомиясынан туындайтынын растады. Бұл көрсетіп тұрғандай, бұл ауру әкеден емес, ананың гендік профилінен мұра болып келуі мүмкін.
Malonic aciduria is caused by mutations in the MLYCD gene, located on chromosome 16q23.3. The gene encodes the enzyme malonyl CoA decarboxylase. Within cells, this enzyme helps regulate the formation and breakdown of a certain group of fats called fatty acids. Many tissues, including heart muscle, use fatty acids as a major source of energy. Mutations in the MLYCD gene reduce or eliminate the function of malonyl CoA decarboxylase. A lack of this enzyme disrupts the normal balance of fatty acid formation and breakdown. As a result, fatty acids cannot be converted to energy, which can lead to characteristic features of this disorder, such as low blood sugar and cardiomyopathy. By products of fatty acid processing build up in tissues, which also contributes to the signs and symptoms of malonic aciduria. Malonic aciduria is inherited in an autosomal recessive pattern. Looking at the molecular basis, two distinct homozygous mutations are found to cause malonic aciduria in human. The first mutation is the transversion of gene from C to G causing a premature stop signal in the protein. The second mutation is a base pair insertion in the mature RNA that will eventually result in the protein truncation. A research has also confirmed that the homozygous mutation which eventually leads to malonic aciduria is caused by the isodisomy of maternal UPD. This indicates that such disease is likely to be inherited from mother’s gene profile, not from paternal source.
Ауру таралуы
Orphanet (2006) деректеріне сәйкес, бұл аурудың кездесу жиілігі 1 000 000-нан кем. 1984 жылы ғылыми зерттеуде алғаш рет малоникалық ацидурия сипатталды. 1999 жылға дейін Австралияда адамдарда малоникалық ацидурияның барлық жеті жағдайы ғана тіркелді; алайда, бұл кемістік көбінесе балалық шақта дамиды. Тіркелген жеті жағдай бойынша науқастардың жасы 4 күннен 13 жасқа дейін, және олардың барлығында нейрологиялық дамудың кешігуі деген ортақ белгі байқалды.
According to Orphanet (2006), the prevalence is less than 1 in 1,000,000. In 1984, malonic aciduria was described for the first time in a scientific study. By 1999, only seven cases of malonic aciduria had been reported in human in Australia; however, this deficiency predominately occurs during childhood. Patients from the seven reported cases of malonic aciduria have an age range between 4 days to 13 years, and they all have the common symptom of delayed neurological development.
Патофизиология
Малонил-КоА декарбоксилазасы малонил-КоА-ның ацетил-КоА-ға және CO2-ге айналуына катализатор ретінде әрекет етеді. Малонил-КоА декарбоксилазасының ферменттік активтілігі болмағанда, жасушалық малонил-КоА деңгейі күрт өседі, содан кейін ол қысқа тізбекті ацил-КоА гидролазасымен ыдырайды, нәтижесінде малоникалық қышқыл мен КоА түзіледі. Малоникалық қышқыл – Кребс циклының ингибиторы, ол жасушалардың тотығу арқылы АТФ өндіруіне кедергі келтіреді. Осы жағдайда жасушалар АТФ өндіру үшін гликолизді күшейтуге мәжбүр болады, бұл сүт қышқылын қосымша өнім ретінде шығарады. Сүт және малоникалық қышқылдың артуы қанның pH деңгейін күрт төмендетеді және сүт және малоникалық қышқыл ацидуриясын (қышқыл зәр шығару) тудырады. Митохондриялық малонил-КоА артық болса, метилмалоникалық қышқыл деңгейінің жоғарылауы мүмкін, бұл метилмалонил-КоА мутазасына тежеу әсерінен туындайды. Цитоплазмада малонил-КоА митохондриялық сыртқы мембрана ферменті – карнитин пальмитоилтрансфераза I (CPT1) ингибиторы болып табылады, бұл май қышқылдарының тотығуын тежейді. Малоникалық қышқыл ацидуриясының кейбір жиі кездесетін симптомдары, мысалы кардиомиопатия және метаболикалық ацидоз, цитоплазмадағы малонил-КоА жоғары концентрациясымен байланысты. Бұл жетіспеушіліктің патогендік механизмін толық түсінбесек де, кейбір зерттеушілер малонил-КоА мен CTP1 ферменті арасындағы миға тән өзара әрекеттесуді ұсынады, бұл малоникалық қышқыл ацидуриясының түсіндірілмейтін белгілеріне әкелуі мүмкін. Бұл метилмалоникалық ацидемияда витамин B12-ге жауап беретін және жауап бермейтін пациенттерге де қатысты.
Malonyl CoA decarboxylase acts as a catalyst in the conversion of malonyl CoA to acetyl CoA and CO2. Without the enzymatic activity of malonyl CoA decarboxylase, cellular malonyl CoA increases so dramatically that at the end it is instead broken down by an unspecific short chain acyl CoA hydrolase, which produces malonic acid and CoA. Malonic acid is a Krebs cycle inhibitor, preventing the cells to make ATP through oxidation. In this condition, the cells, to make ATP, are forced to increase glycolysis, which produces lactic acid as a by product. The increase of lactic and malonic acid drastically lowers blood pH, and causes both lactic and malonic aciduria (acidic urine). It is also speculated that the excess of mitochondrial malonyl CoA increases the methylmalonic acid level, which is due to an inhibitory effect on the methylmalonyl CoA mutase. In the cytoplasm, malonyl CoA acts as an inhibitor of the mitochondrial outer membrane enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT1), which consequently inhibits fatty acid oxidation. Some common symptoms in malonic aciduria, such as cardiomyopathy and metabolic acidosis, are triggered by the high concentrations of malonyl CoA in the cytoplasm. Although we have not yet gained a clear understanding of the pathogenic mechanism of this deficiency, some researchers have suggested a brain specific interaction between malonyl CoA and CTP1 enzyme which may leads to unexplained symptoms of the malonic aciduria. The latter applies for both, vitamin B12 responders and non responders in methylmalonic acidemia.