Введение
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – это патология, приводящая к тромбозу в капиллярах и артериолах вследствие повреждения эндотелия. Она может наблюдаться в сочетании с тромбоцитопенией, анемией, пурпурой и почечной недостаточностью. Классическими ТМА являются гемолитический уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. К другим состояниям, связанным с ТМА, относятся атипичный гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, склеродермический почечный криз, злокачественная гипертензия, синдром антифосфолипидных антител и токсичность лекарственных препаратов, например, токсичность ингибиторов кальцинеурина. В последнее время исследователи связали как ТТП, так и ГУС с таргетными препаратами, такими как таргетная терапия рака, иммунотоксины и анти-ВЭГФ терапия. Бактериальные токсины являются основной причиной одной категории ТМА, известной как ГУС или гемолитический уремический синдром. ГУС можно разделить на две основные категории: ГУС, связанный с шига-токсином (STx ГУС), который обычно проявляется диареей, и атипичный ГУС. Шига-токсин ингибирует связывание аминоацил-тРНК с 60S-субъединицей рибосомы, зависящее от eEF1, тем самым ингибируя синтез белка. Цитотоксичность, вызванная дефицитом белка, повреждает гломерулярные эндотелиальные клетки, создавая дефекты в стенке эндотелия и отслаивая базальную мембрану эндотелиального слоя, что активирует каскад свертывания. Атипичный ГУС может быть вызван инфекцией или диарейным заболеванием или передаваться генетически. Эта категория ТМА включает все формы, не имеющие очевидной этиологии. У пациентов с атипичным ГУС были выявлены мутации в трех белках каскада комплемента. Также было показано, что некоторые химиотерапевтические препараты повреждают эпителиальный слой, снижая способность клеток производить простациклин, что в конечном итоге приводит к химиотерапевтически-ассоциированному ГУС, или C ГУС. Вторая категория ТМА – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), которую можно разделить на 3 категории: врожденная, идиопатическая и неидиопатическая. Врожденная и идиопатическая ТТП обычно связаны с дефицитом ADAMTS13, цинковой металлопротеазы, ответственной за расщепление очень крупных мультимеров фактора Виллебранда, чтобы предотвратить неадекватную агрегацию тромбоцитов и тромбоз в микрососудистой системе. Естественные генетические мутации, приводящие к дефициту ADAMTS13, были обнаружены в гомозиготных и гетерозиготных родословных в Европе, хотя другие источники выражают скептицизм относительно их общей патофизиологии. Подавление фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) также может вызывать гломерулярную ТМА (повреждение гломерулярной микрососудистой системы). Вероятно, отсутствие VEGF приводит к коллапсу фенестраций в гломерулярном эндотелии, вызывая микрососудистое повреждение и закупорку, связанные с ТМА. В клинических исследованиях, оценивавших высокие дозы валацикловира (8000 мг/сутки), применяемого в течение длительного периода времени (месяцы или годы) для профилактики инфекции и заболевания цитомегаловируса (ЦМВ), особенно у людей с ВИЧ-инфекцией, были зарегистрированы проявления, напоминающие тромботическую микроангиопатию. На возникновение ТМА в этих исследованиях могли повлиять ряд факторов, включая глубокую иммуносупрессию, основные заболевания (продвинутая ВИЧ-инфекция, болезнь «трансплантат против хозяина») и другие классы лекарственных препаратов, особенно противогрибковые средства. Среди 3050 участников четырех исследований, оценивавших валацикловир для подавления рецидивирующего генитального герпеса, не было зарегистрировано случаев тромботической микроангиопатии. Хотя одно из исследований проводилось с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, у них не было прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Это позволяет предположить, что возникновение ТМА ограничено пациентами с тяжелой иммуносупрессией, получающими более высокие дозы валацикловира, чем необходимо для контроля инфекции ВПГ.
antiphospholipid antibody syndrome, and drug toxicities, e. g. calcineurin inhibitor toxicity. More recently, researchers have attributed both TTP and HUS to targeted agents, such as targeted cancer therapies, immunotoxins, and anti VEGF therapy. Bacterial toxins are the primary cause of one category of thrombotic microangiopathy known as HUS or hemolytic uremic syndrome. HUS can be divided into two main categories: Shiga toxin associated HUS (STx HUS), which normally presents with diarrhea, and atypical HUS. The Shiga toxin inhibits the binding of eEF 1 dependent binding of aminoacyl tRNA to the 60S subunit of the ribosome, thus inhibiting protein synthesis. The cytotoxicity from the lack of protein damages glomerular endothelial cells by creating voids in the endothelial wall and detaching the basement membrane of the endothelial layer, activating the coagulation cascade. Atypical HUS may be caused by an infection or diarrheal illness or it may be genetically transmitted. This category of TMA encompasses all forms that do not have obvious etiologies. Mutations in three of the proteins in the complement cascade have been identified in patients with atypical HUS. Several chemotherapeutic drugs have also been shown to cause damage to the epithelial layer by reducing the ability for the cells to produce prostacyclin, ultimately resulting in chemotherapy associated HUS, or C HUS. The second category of TMAs is TTP thrombotic thrombocytopenic purpura, which can be divided into 3 categories: congenital, idiopathic, and non idiopathic. Congenital and idiopathic TTP are generally associated with deficiencies in ADAMTS13, a zinc metalloprotease responsible for cleaving Very Large vWF Multimers in order to prevent inappropriate platelet aggregation and thrombosis in the microvasculature. Natural genetic mutations resulting in the deficiency of ADAMTS13 have been found in homozygous and heterozygous pedigrees in Europe. while other sources express skepticism about their common pathophysiology. The repression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) can also cause glomerular TMA (damage to the glomerular microvasculature). It is likely that the absence of VEGF results in the collapse of fenestrations in the glomerular endothelium, thus causing microvascular injury and blockages associated with TMA. Manifestations resembling thrombotic microangiopathy have been reported in clinical trials evaluating high doses of valacyclovir (8000 mg/day) administered for prolonged periods (months to years) for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) infection and disease, particularly in persons with HIV infection. A number of factors may have contributed to the incidence of thrombotic microangiopathy in those trials including profound immunosuppression, underlying diseases (advanced HIV disease, graft versus host disease), and other classes of drug, particularly antifungal agents. There were no reports of thrombotic microangiopathy among the 3050 subjects in the four trials evaluating Valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes. Although one of the trials was in HIV infected subjects, the patients did not have advanced HIV disease. The implication is that the occurrence of thrombotic microangiopathy is restricted to severely immunosuppressed persons receiving higher Valacyclovir dosages than are required to control HSV infection.
Диагноз
Общий анализ крови и мазок крови: снижение количества тромбоцитов и наличие шистоцитов. PT, aPTT, фибриноген: в пределах нормы. Маркеры гемолиза: повышенный уровень непрямого билирубина, повышенный уровень ЛДГ, сниженный уровень гаптоглобина, отрицательная проба Кумбса. Креатинин, мочевина: для контроля функции почек. Исследование гена ADAMTS13, активности или ингибитора (ТТП).
Лечение
Курс лечения и вероятность успеха зависят от типа ТМА. Некоторые пациенты с атипичным HUS и ТТП показали положительную динамику при инфузиях плазмы или плазмаферезе – процедуре, заменяющей белки, необходимые для каскада комплемента, которых не хватает пациенту; однако это не является постоянным решением или методом лечения, особенно для пациентов с врожденной предрасположенностью. Моноклональные антитела, такие как экулизумаб и каплацизумаб, могут быть эффективны при атипичном гемолитическом уремическом синдроме и приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуре соответственно, в то время как дексаметазон может помочь при иммунной тромботической тромбоцитопенической пурпуре, а гепарин с низкой молекулярной массой – при диссеминированном внутрисосудистом свертывании.