Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens.
Версикан – крупный внеклеточный матрикс протеогликан, присутствующий в различных тканях человека. Он кодируется геном VCAN. Версикан представляет собой крупный хондроитинсульфатный протеогликан с кажущейся молекулярной массой более 1000 кДа. В 1989 году Циммерман и Руослахти клонировали и секвенировали основной белок фибробластного хондроитинсульфатного протеогликана. Они назвали его версиканом в знак признания его универсальной модульной структуры. Версикан принадлежит к семейству белков лектиканов, в которое также входят агрекан (в изобилии содержащийся в хрящевой ткани), бревикан и нейрокан (протеогликаны нервной системы). Версикан также известен как основной белок хондроитинсульфатного протеогликана 2 или хондроитинсульфатный протеогликан 2 (CSPG2) и PG M.
Структура
Эти протеогликаны обладают гомологичными глобулярными N-концевыми и C-концевыми областями, а также областями связывания с гликозаминогликанами (GAG). N-концевой (G1) глобулярный домен состоит из петли, подобной иммуноглобулину, и двух линкерных модулей, и обладает способностью связываться с гиалуроновой кислотой (HA). Версикан существует в 5 изоформах: V0, V1, V2, V3, V4. Центральный домен версикана V0 содержит как домены GAG α, так и GAG β. Изоформы V1 содержат GAG β-домен, V2 – GAG α-домен, V3 лишены доменов для присоединения GAG, а V4 содержит часть GAG β-домена. GAG, состоящие из повторяющихся дисахаридных звеньев, вносят вклад в отрицательный заряд и многие другие свойства протеогликанов. C-концевой (G3) глобулярный домен состоит из одного или двух повторов эпидермального фактора роста (EGF), домена лектина C-типа и домена, подобного регуляторному белку комплемента (CRP). C-концевой домен связывает различные лиганды в внеклеточном матриксе (ECM), что существенно влияет на функции лектиканов.
Функция
Роль версикана в клеточной адгезии, миграции и пролиферации была всесторонне изучена. Версикан часто рассматривается как антиадгезионная молекула. Учитывая большой размер (>1000 кДа) и способность версикана к гидратации, возможно, что взаимодействие интегранов (большое семейство клеточных адгезионных молекул) с их клеточными поверхностными рецепторами стерически затруднено. Экспрессия версикана наблюдается в различных тканях взрослого организма, таких как кровеносные сосуды, кожа и развивающееся сердце. Гладкие мышечные клетки кровеносных сосудов, эпителиальные клетки кожи и клетки центральной и периферической нервной системы – лишь несколько примеров типов клеток, которые физиологически экспрессируют версикан. Версикан участвует в развитии, направляя миграцию эмбриональных клеток, что важно для формирования сердца, и определяя путь миграции клеток нервного гребня.
N-концовка
N-терминал версикана играет важную роль в поддержании целостности внеклеточного матрикса, взаимодействуя с гиалуроновой кислотой. Также исследованы его взаимодействия с линк-протеином.
Область связывания с гликозаминогликаном
Центральная область версикана декорирована гликозаминогликанами. Структурное и функциональное разнообразие версикана увеличивается за счет вариаций в паттернах сульфатации GAG и типа цепей GAG, связанных с основным белком. Существует один ген версикана, однако альтернативный сплайсинг его мРНК приводит к образованию 4 различных изоформ версикана, отличающихся потенциальным количеством цепей GAG. Все изоформы имеют гомологичные N-концевые (связывающие HA) и C-концевые (подобные лектину) домены. Центральный домен версикана V0 содержит как домены GAG α, так и домены GAG β. Изоформа V1 содержит GAG β-домен, V2 – GAG α-домен, а V3 лишена каких-либо доменов для присоединения GAG и состоит только из N-концевых и C-концевых глобулярных доменов. Известно, что изоформы дифференциально экспрессируются в различных типах тканей. Биологическое значение альтернативного сплайсинга еще предстоит установить. Благодаря наличию отрицательно заряженных сульфатов или карбоксильных групп, цепи хондроитинсульфата притягиваются к различным положительно заряженным молекулам, таким как определенные факторы роста, цитокины и хемокины. Это взаимодействие во внеклеточном матриксе или на поверхности клетки важно для формирования иммобилизованных градиентов этих факторов, их защиты от протеолитического расщепления и их презентации к специфическим клеточным поверхностным рецепторам. Связывание версикана с молекулами адгезии лейкоцитов L-селектином, P-селектином и CD44 также опосредовано взаимодействием цепей CS версикана с углеводсвязывающим доменом этих молекул. И CD44, и L-селектин вовлечены в миграцию лейкоцитов. Способность версикана связывать широкий спектр хемокинов и биологические последствия такого связывания также были изучены. Версикан может связывать специфические хемокины через свои цепи CS, и это взаимодействие снижает функцию хемокинов. Недавно, в свете результатов, показывающих, что изоформы V1 и V2 версикана оказывают противоположное влияние на пролиферацию клеток, GAG β-домен гликозаминогликана был связан с усиленной версиканом пролиферацией клеток и индуцированным версиканом снижением клеточной апоптоза.
Ключевая точка
C-терминал версикана взаимодействует с разнообразными молекулами в матриксе. Важным семейством лигандов является семейство тенасцинов. Например, C-лектиновый домен версикана взаимодействует с тенасцином R через свой домен фибронектина типа III (FnIII) повторов 3-5 кальцийзависимым образом in vivo. Различные домены тенасцина взаимодействуют с широким спектром клеточных рецепторов, включая интегрины, молекулы клеточной адгезии и представителей семейств протеогликанов синдиканов и глипиканов. C-терминальный домен версикана взаимодействует с фибулином 2, белком, экспрессия которого ассоциирована с экспрессией версикана в развивающемся сердце. EGF-домен C-терминала версикана также связывает молекулу рецептора EGF in vivo.
Клиническое значение
Версикан играет ключевую роль в воспалении посредством взаимодействия с адгезионными молекулами на поверхности воспалительных лейкоцитов и взаимодействия с хемокинами, участвующими в привлечении воспалительных клеток. В центральной нервной системе взрослого организма версикан обнаруживается в перинейрональных сетях, где он может стабилизировать синаптические соединения. Версикан также способен ингибировать регенерацию нервной системы и рост аксонов после повреждения центральной нервной системы.
Рак и метастазы
Повышенная экспрессия версикана часто наблюдается при росте опухолей в тканях, таких как молочная железа, головной мозг, яичники, желудочно-кишечный тракт, предстательная железа, меланома, саркома и мезотелиома брюшины. Пятая изоформа версикана, V4, сходная с V1, но с укороченным бета-GAG-регионом, присутствует и гиперэкспрессируется при раке молочной железы человека.
Расстройства легких
Версикан повышен в изменяющемся внеклеточном матриксе тканей при воспалительных заболеваниях легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и синдром бронхиолита-облитерана (СОБ). Клетки (миофибробласты, макрофаги и другие воспалительные клетки) могут легче мигрировать сквозь внеклеточный матрикс с более высоким содержанием версикана.
Кожные заболевания
Отложения версикана отсутствуют в нормальной коже, но обнаруживаются в ретикулярном слое дермы при образовании келоидных рубцов – состоянии, при котором формирование рубцовой ткани становится неконтролируемым и происходит избыточный рост кожных покровов в области раны.
Взаимодействия
Было показано, что версикан взаимодействует с гиалуроновой кислотой и белком-связкой (белок связи гиалуроновой кислоты и протеогликанов 1; HAPLN1).