Доминантная оптическая атрофия: клинические проявления и диагностика.

Введение

Доминантная оптическая атрофия (DOA), или аутосомная доминантная оптическая атрофия (ADOA), (тип Кьера) – аутосомно-наследное заболевание, поражающее зрительные нервы, вызывающее снижение остроты зрения и слепоту, начинающиеся в детстве. Однако заболевание может проявляться повторно с дальнейшей потерей зрения из-за раннего развития симптомов пресбиопии (т.е. затруднений при рассматривании близких предметов). Доминантная оптическая атрофия характеризуется поражением нейронов, называемых ганглиозными клетками сетчатки (РГК). Это состояние обусловлено митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели волокон зрительного нерва. Аксоны РГК формируют зрительный нерв. Следовательно, данное заболевание можно рассматривать как относящееся к центральной нервной системе. Впервые клинически описана Баттеном в 1896 году, а в 1959 году получила название нейропатии Кьера в честь датского офтальмолога Пула Кьера, исследовавшего 19 семей с этим заболеванием. Хотя доминантная оптическая атрофия является наиболее распространенной аутосомно-наследственной нейропатией зрительного нерва (т.е. заболеванием зрительных нервов), она часто диагностируется неверно.

Презентация

Автосомно-доминантная оптическая атрофия может проявляться клинически как изолированная двусторонняя оптическая нейропатия (несиндромная форма) или, чаще, как сложный фенотип с экстраокулярными признаками (синдромная форма). Доминантная оптическая атрофия обычно поражает оба глаза примерно симметрично, с медленно прогрессирующей потерей зрения, начинающейся в детстве, и, следовательно, является фактором, способствующим детской слепоте. Визуальное поле по методу Хэмфри (HVF) позволяет выявить области нарушения зрения, которые обычно проявляются в виде центральных, центральных или парацентральных скотом для пациентов с АДОА. Другой метод визуального исследования – оптическая когерентная томография (OCT) – анализирует головку зрительного нерва и показывает другие структурные последствия заболевания, такие как истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) и слоя ганглиозных клеток. Фотографии глазного дна демонстрируют типичную оптическую атрофию, наиболее выраженную на височной стороне диска зрительного нерва в форме клина. Выявление экскавации диска зрительного нерва наблюдалось у 89% пациентов с АДОА хотя бы в одном глазу. Наряду с потерей центральных полей зрения отмечается нарушение цветовосприятия и снижение остроты зрения, варьирующееся от легкой до тяжелой степени, обычно в пределах от 6/6 (в метрах, эквивалентно 20/20, футов) до 6/60 (20/200, футов) со средним значением 6/36 (примерно эквивалентно 20/125 футов) при коррекции. Потеря зрения в некоторых случаях может быть более выраженной. Характерные изменения глазного дна, выявляемые при осмотре, включают оптическую атрофию. В некоторых случаях может наблюдаться экскавация диска зрительного нерва, напоминающая глаукому. Поскольку начало доминантной оптической атрофии коварно, симптомы часто остаются незамеченными пациентами на ранних стадиях и выявляются случайно при рутинных школьных осмотрах зрения. Первые признаки АДОА обычно проявляются в возрасте от 6 до 10 лет, хотя сообщалось о случаях проявления и в возрасте 1 года. В некоторых случаях доминантная оптическая атрофия может оставаться субклинической до раннего взрослого возраста. Хотя симптомы обычно начинают проявляться в детстве, взрослые пациенты (около 35 лет) часто жалуются на внезапную потерю зрения вблизи. Развитие преждевременной пресбиопии связано с привычкой пациентов с АДОА держать предметы ближе к лицу для чтения. В связи с этим кривая Дондер не должна использоваться для подбора линз для коррекции преждевременной пресбиопии. Вместо расчета, основанного на расстоянии чтения около 16 дюймов от лица, расчет для пациентов с АДОА следует проводить исходя из расстояния около 8 дюймов, учитывая их укороченное расстояние чтения. Прогрессирование доминантной оптической атрофии варьирует даже внутри одной семьи. У некоторых пациентов наблюдаются легкие случаи с стабилизацией остроты зрения в подростковом возрасте, у других – медленно, но постоянно прогрессирующее течение, а у третьих – внезапное ступенчатое снижение остроты зрения. Как правило, тяжесть состояния к подростковому возрасту отражает общий уровень зрительных функций, который можно ожидать в течение большей части взрослой жизни пациента (Votruba, 1998). Медленное снижение остроты зрения известно в некоторых семьях в позднем среднем возрасте. В сложных случаях аутосомно-доминантной оптической атрофии, помимо двусторонней оптической нейропатии, редко могут наблюдаться другие неврологические признаки поражения нервной системы: периферическая нейропатия, глухота, мозжечковая атаксия, спастический парапарез, миопатия.

Autosomal dominant optic atrophy can present clinically as an isolated bilateral optic neuropathy (non syndromic form) or rather as a complicated phenotype with extra ocular signs (syndromic form). Dominant optic atrophy usually affects both eyes roughly symmetrically in a slowly progressive pattern of vision loss beginning in childhood and is hence a contributor to childhood blindness. A Humphrey Visual Field (HVF) can detect where areas of impaired vision have occurred, which usually shows up as central, centrocaecal, or paracentral scotomas for DOA patients. Another visual test—optical coherence tomography (OCT) analyzes the optic nerve head—shows other structural consequences of the disease as retinal nerve fiber layer (RNFL) and ganglion cell layer thinning. Photographs of the fundus shows the typical optic atrophy worse on the temporal side of the optic disc in the shape of a wedge. Cupping of the optic disc was found in 89% of DOA patients in at least one of their eyes. With loss of the central visual fields, there is impairment of color vision in addition to loss of visual acuity varying from mild to severe, typically ranging from 6/6 (in meters, equivalent to 20/20, ft) to 6/60 (20/200, ft) with a median value of 6/36 (roughly equivalent to 20/125 ft), corrected vision. Vision loss may sometimes be more severe. Characteristic changes of the fundus (eye) evident on examination includes optic atrophy. In some cases, this may include optic disc cupping similar in appearance to glaucoma of the optic disc. Because the onset of Dominant optic atrophy is insidious, symptoms are often not noticed by the patients in its early stages and are picked up by chance in routine school eye screenings. The first signs of DOA typically present between 6–10 years of age, though presentation at as early as 1 year of age has been reported. In some cases, Dominant optic atrophy may remain subclinical until early adulthood. While symptoms typically begin to present in childhood, adult patients (around the age of 35) commonly complain of new onset loss of vision at near. The emergence of premature presbyopia occurs from DOA patients being accustomed to holding objects closer to their faces to read. As a result, Donder’s curve should not be used to prescribe them lenses to correct premature presbyopia. Instead of calculating based on individuals reading from about 16 inches from the face, DOA patients should be calculated at around 8 inches due to their shortened reading distance. Progression of dominant optic atrophy varies even within the same family. Some have mild cases with visual acuity stabilizing in adolescence, others have slowly but constantly progressing cases, and others still have sudden step like decreases in visual acuity. Generally, the severity of the condition by adolescence reflects the overall level of visual function to be expected throughout most of the patient’s adult life (Votruba, 1998). Slow decline in acuity is known to occur in late middle age in some families. In complicated cases of autosomal dominant optic atrophy, in addition to bilateral optic neuropathy, several other neurological signs of neurological involvement can rarely be observed: peripheral neuropathy, deafness, cerebellar ataxia, spastic paraparesis, myopathy.

Генетика

Доминирующая зрительная атрофия наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что у гетерозиготного пациента, страдающего этим заболеванием, есть 50% вероятность передать болезнь каждому ребенку, при условии, что его/ее партнер не болеет. Заболевание встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой. Несмотря на высокую пенетрантность ДОА (98%), степень тяжести и скорость прогрессирования заболевания могут значительно варьироваться даже среди членов одной семьи.

Патофизиология

Потеря зрения при доминантной оптической атрофии обусловлена потерей волокон зрительного нерва вследствие дисфункции митохондрий. Доминантная оптическая атрофия связана с мутацией гена OPA1, расположенного на хромосоме 3 в области q28-qter. Также описано, что 5 других хромосомных генов могут вызывать оптическую атрофию: OPA2 (Х-сцепленный), OPA3 (доминантный), OPA4 (доминантный), OPA5 (доминантный) и OPA6 (рецессивный) (см. OMIM 165500). Ген OPA1 кодирует белок GTPase, родственный динамину, направленный во внутреннюю мембрану митохондрий. OPA1 играет важную роль в слиянии внутренних мембран митохондрий во время процессов слияния митохондрий и в регуляции клеточной гибели. Митохондрии – это субклеточные структуры, которые генерируют и преобразуют энергию из метаболизма в дискретные, используемые клеткой единицы (АТФ) для обеспечения ее функций (см. окислительное фосфорилирование, цепь переноса электронов). Ганглиозные клетки сетчатки (нейроны) формируют зрительный нерв и имеют длинный немиелинизированный сегмент, что обуславливает высокую потребность в энергии и чувствительность к митохондриальной дисфункции. Это особенно касается более тонких аксонов, таких как аксоны папилломакулярного пучка сетчатки, которые передают информацию, соответствующую центральному полю зрения. Отношение площади поверхности этих мелких аксонов делает их особенно уязвимыми к нарушениям митохондрий. Биохимические и морфологические исследования митохондрий в клетках пациентов с аутосомно-доминантной оптической атрофией выявили серьезный дефект в форме (с выраженной фрагментацией митохондриальных тубул на мелкие сферы) и распределении митохондрий, не связанный с биоэнергетическим дефектом (функцией дыхательной цепи, синтезом АТФ и продукцией активных форм кислорода) или апоптозом. Это указывает на то, что дефект слияния митохондрий является основным патогенетическим механизмом, хотя вариабельные биоэнергетические дефекты могут возникать как вторичное явление, особенно в тяжелых случаях со сложными фенотипами и накоплением множественных делеций митохондриальной ДНК. Сообщается о более чем 200 различных мутациях гена OPA1, вызывающих DOA, большинство из которых локализуются в каталитическом домене белка. Мутации в гене OPA1 также ассоциированы с глаукомой нормального давления (OMIM 606657) и глухотой (OMIM 125250).

Vision loss in dominant optic atrophy is due to optic nerve fiber loss from mitochondria dysfunction. Dominant optic atrophy is associated with mutation of the OPA1 gene found on chromosome 3, region q28 qter. Also, 5 other chromosomal genes are described as causing optic atrophy: OPA2 (x linked), OPA3 (dominant), OPA4 (dominant), OPA5 (dominant) and OPA6 (recessive) (see OMIM 165500). The OPA1 gene codes for a dynamin related GTPase protein targeted to the mitochondrial inner membrane. OPA1 has distinct roles in the fusion of mitochondrial inner membranes during mitochondrial fusion events, and in regulation of cell death. Mitochondria are subcellular structures that generate and transform energy from metabolism into discrete usable units (ATP) for the cell’s functions (See oxidative phosphorylation, electron transport chain). Retinal ganglion cells (neurons) make up the optic nerve and have a long unmyelinated portion, hence the high energy demand and sensitivity to mitochondrial dysfunction. This is especially the case for smaller axons such as those found in the papillomacular bundle of the retina, which transmit information corresponding to the central visual field. The surface ratios of these smaller axons make them even more vulnerable to mitochondrial impairments. Biochemical and mitochondrial morphological studies on cells from patients affected by autosomal dominant optic atrophy have shown a severe defect in the shape (with a very remarkable fragmentation of the mitochondrial tubules in small spheres) and distribution of mitochondria, occurring independently from a bioenergetic defect (respiratory chain function, ATP synthesis, and reactive oxygen species production) or apoptosis, indicating that the mitochondrial fusion defect is the primary pathogenetic mechanism, although variable bioenergetic defects can also occur as a secondary phenomenon, especially in severe cases with complicated phenotypes and accumulation of multiple mitochondrial DNA deletions. Over 200 different mutations of the OPA1 gene causing DOA have been reported, most of which occur in the catalytic domain of the protein. Mutations at the OPA1 gene are also associated with normal tension glaucoma (OMIM 606657) and deafness (OMIM 125250).

Управление

В настоящее время не существует методов лечения, излечивающих доминантную оптическую атрофию. Некоторые исследования показали, что применение идебенона может быть связано с незначительным улучшением остроты зрения у пациентов с доминантной оптической атрофией с мутацией OPA1. Идебенон действует как антиоксидант, перенося электроны, затронутые снижением синтеза АТФ и нарушенным окислительным фосфорилированием в комплексе I, непосредственно в комплекс III. Обычно идебенон назначают принимать три раза в день. Пациентам следует регулярно наблюдаться у офтальмолога для контроля изменений зрения. Детям пациентов необходимо регулярно проходить обследование для выявления изменений зрения, связанных с доминантной оптической атрофией. Ведутся исследования для более детального изучения заболевания с целью разработки методов лечения. С ноября 2018 года Фонд Cure ADOA сосредоточил свою деятельность на пациентах и их семьях, ставя перед собой следующие цели: проведение научных исследований, повышение осведомленности об этом заболевании, взаимодействие между всеми заинтересованными сторонами и создание надежной платформы поддержки для пациентов.

Инцидентность

По оценкам, заболеваемость доминирующей оптической атрофией составляет 1 случай на 50 000 человек, при этом распространенность может достигать 1 случая на 10 000 человек среди населения Дании (Votruba, 1998).