Введение

Химическое соединение

Альтретамин (торговое название Hexalen), также известный как гексаметилмеламин, является противоопухолевым средством. Он был одобрен FDA США в 1990 году.

Применение

Он показан к применению в качестве монотерапии в паллиативном лечении пациенток с персистирующим или рецидивирующим раком яичников после первой линии терапии, включавшей цисплатин и/или комбинацию на основе алкилирующих агентов. Он не рассматривается как терапия первой линии, но может быть полезен в качестве терапии спасения. Также он имеет преимущество в виде меньшей токсичности по сравнению с другими препаратами, используемыми для лечения рака яичников, резистентного к лечению.

Механизм

Точный механизм, посредством которого алтретамин оказывает противоопухолевое действие, неизвестен, однако MeSH классифицирует его как алкилирующий противоопухолевый препарат. Считается, что эта уникальная структура повреждает опухолевые клетки, генерируя слабоалкилирующий агент – формальдегид, являющийся продуктом N-деметилирования, опосредованного CYP450. При пероральном применении алтретамин интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень, образуя преимущественно моно- и дидеметилированные метаболиты. Дальнейшие реакции деметилирования происходят в опухолевых клетках, высвобождая формальдегид непосредственно в месте образования, перед выведением препарата с мочой. Карбиноламиновые (метилольные) промежуточные продукты метаболизма, опосредованного CYP450, также могут генерировать электрофильные иминные соединения, способные ковалентно взаимодействовать с остатками гуанина и цитозина ДНК, а также с белками. Показано, что иминные соединения вызывают перекрестное связывание ДНК и межцепочечное перекрестное связывание ДНК с белками, опосредованное как иминными промежуточными продуктами, так и формальдегидом, хотя значение перекрестного связывания ДНК для противоопухолевой активности алтретамина остается неясным.

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, анемию и периферическую сенсорную нейропатию.

Взаимодействия

Комбинация с пиридоксином (витамин B6) уменьшает нейротоксичность, но было обнаружено, что она снижает эффективность схемы лечения альтретамином/цисплатином. Ингибиторы МАО могут вызывать тяжелую ортостатическую гипотензию при совместном применении с альтретамином, а циметидин может увеличивать период полувыведения и токсичность альтретамина.