Введение

Соединение, активирующее дофаминовые рецепторы.

Агонист дофамина (DA) – это соединение, которое активирует дофаминовые рецепторы. Существуют две семьи дофаминовых рецепторов: D1-подобные и D2-подобные. Все они являются G-белок-связанными рецепторами. D1 и D5 рецепторы относятся к D1-подобной семье, а D2-подобная семья включает D2, D3 и D4 рецепторы.

Болезнь Паркинсона

Агонисты дофамина в основном используются для лечения болезни Паркинсона. Причина болезни Паркинсона до конца не выяснена, но к ее развитию могут быть причастны генетические факторы, например, специфические генетические мутации, и факторы окружающей среды. При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны, производящие нейромедиатор дофамин в мозге, постепенно разрушаются и в конечном итоге могут погибнуть. Снижение уровня дофамина приводит к нарушению работы мозга и аномальной мозговой активности, что в конечном итоге вызывает симптомы болезни Паркинсона. Существует два основных подхода к лечению болезни Паркинсона: восполнение дефицита дофамина или имитация его действия. Повышенная тревожность может усугублять симптомы болезни Паркинсона, поэтому ее лечение имеет важное значение. Вместо традиционных антидепрессантов при лечении депрессии предлагается использовать агонисты дофамина. Считается, что агонисты дофамина помогают облегчить депрессивные симптомы и расстройства, уменьшая двигательные осложнения, которые являются одним из основных проявлений болезни Паркинсона. Хотя предварительные результаты клинических исследований показали многообещающие данные, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения антидепрессивного эффекта агонистов дофамина при лечении депрессивных симптомов и расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона. Именно поэтому агонисты дофамина являются препаратами первой линии при гиперпролактинемии. В лечении чаще всего используются препараты, производные от эрголина, такие как бромокриптин и каберголин. Исследования показывают, что эти препараты уменьшают размер пролактином, подавляя гиперсекрецию пролактина и восстанавливая нормальную функцию гонад.

Синдром беспокойных ног

Проведено множество клинических исследований для оценки применения дофаминовых агонистов при лечении синдрома беспокойных ног (СБН). СБН характеризуется непреодолимым желанием двигаться и является дофаминозависимым расстройством. Симптомы СБН уменьшаются при использовании препаратов, стимулирующих дофаминовые рецепторы и повышающих уровень дофамина, таких как дофаминовые агонисты.

Побочные эффекты

Дофаминоагонисты в основном используются для лечения болезни Паркинсона, но также применяются при гиперпролактинемии и синдроме беспокойных ног. Побочные эффекты в основном отмечаются при лечении болезни Паркинсона, где дофаминоагонисты часто используются, особенно в качестве терапии первой линии в сочетании с леводопой. Сонливость и внезапные приступы сна сообщаются как побочный эффект, возникающий почти у 30% пациентов, принимающих дофаминоагонисты. Также сообщалось о дневной сонливости, бессоннице и других нарушениях сна. Расстройство контроля импульсов, проявляющееся в азартных играх, гиперсексуальности, компульсивных покупках и переедании, является серьезным нежелательным эффектом дофаминоагонистов.

Взаимодействия

Агонисты дофамина взаимодействуют с рядом лекарственных препаратов, но имеется мало доказательств их взаимодействия с другими препаратами, применяемыми при болезни Паркинсона. В большинстве случаев нет оснований избегать совместного применения препаратов для лечения болезни Паркинсона, однако есть данные о том, что одновременное использование агонистов дофамина с L-ДОФА может вызывать психоз, поэтому в таких случаях рекомендуется либо прекратить прием агонистов дофамина, либо снизить дозу L-ДОФА. Поскольку дофаминовые агонисты эрголиновой группы обладают антигипертензивными свойствами, при их применении с антигипертензивными препаратами целесообразно контролировать артериальное давление, чтобы предотвратить развитие гипотонии. Это относится и к силденафилу, который обычно используется для лечения эректильной дисфункции, но также применяется при легочной гипертензии. Имеются данные, указывающие на то, что поскольку агонисты дофамина эрголиновой группы метаболизируются ферментом CYP3A4, применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению их концентрации. Например, в одном исследовании при совместном применении бромокриптина с ингибитором CYP3A4 площадь под кривой (AUC) увеличилась на 268%. Ропинирол является агонистом дофамина неэрголиновой группы, и его совместное применение с ингибитором CYP1A2 может приводить к повышению концентрации ропинирола. При прекращении приема ингибитора CYP1A2, если оба препарата используются одновременно, может потребоваться коррекция дозы ропинирола. Также имеются данные о том, что агонисты дофамина ингибируют различные ферменты CYP и, следовательно, могут замедлять метаболизм некоторых лекарственных средств.

Фармакокинетика прамипексола

Максимальная концентрация прамипексола в плазме крови достигается через 1–3 часа после приема дозы. Связывание с белками плазмы составляет примерно 15%, а метаболизм минимален. Прамипексол имеет длительный период полувыведения, около 27 часов. Препарат выводится преимущественно с мочой (около 90%), а также с калом.

Фармакокинетика ротиготина

Поскольку ротиготин выпускается в форме трансдермального пластыря, он обеспечивает непрерывную доставку препарата в течение 24 часов. Его период полувыведения составляет 3 часа, а связывание с белками плазмы крови – около 92% in vitro и 89,5% in vivo. Ротиготин интенсивно и быстро метаболизируется в печени ферментами CYP. Препарат выводится преимущественно с мочой (71%), а также с калом (23%).

Бромокриптин

Бромокриптин – полусинтетическое производное спорыньи. Бромокриптин является агонистом D2-рецепторов и антагонистом D1-рецепторов, обладающим сродством к D2-рецепторам клеток передней доли гипофиза, преимущественно в лактотрофах. Бромокриптин стимулирует активность Na+, K+ АТФазы и/или повышение концентрации Ca2+ в цитозоле, что приводит к снижению уровня пролактина и, как следствие, к отсутствию продукции цАМФ.

Прамипексоль

Прамипексол — высокоактивный неэрголиновый агонист D2-подобных рецепторов, обладающий более высокой аффинностью связывания с D3-рецепторами, чем с D2- или D4-рецепторами. Механизм действия прамипексола в значительной степени не изучен, однако считается, что он связан с активацией дофаминовых рецепторов в области мозга, где находятся стриатум и чёрная субстанция. Эта стимуляция дофаминовых рецепторов в стриатуме может способствовать улучшению двигательных функций.

Структура взаимодействие деятельности

При работе с агонистами бывает крайне сложно установить взаимосвязь между структурой и биологической активностью. Агонисты вызывают отклик в живых тканях, поэтому их активность определяется как способностью активировать рецепторы (эффективностью), так и сродством к связыванию с ними.

Пересечение гематоэнцефалического барьера

Многие молекулы не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекулы должны быть небольшими, неполярными и липофильными, чтобы его пересечь. Если соединения не обладают этими свойствами, им необходим специфический транспортер, способный переносить их через ГЭБ. Дофамин не может диффундировать через ГЭБ из-за катехольной группы, поскольку он слишком полярный и, следовательно, не может проникнуть в мозг. Катехольная группа представляет собой дигидроксибензольное кольцо. Синтез дофамина состоит из трех этапов. Процесс синтеза начинается с аминокислоты, называемой L-тирозин. На втором этапе леводопа (L-допа) образуется путем присоединения фенольной группы к бензольному кольцу L-тирозина. Образование L-допы из L-тирозина катализируется ферментом тирозингидроксилазой. Третий этап – образование дофамина путем удаления карбоксильной группы из L-допы, катализируемое ферментом допа-декарбоксилазой. Леводопа также слишком полярна, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер, но поскольку она является аминокислотой, у нее есть специализированный транспортер, называемый транспортером L-типа аминокислот или LAT1, который облегчает ее диффузию через барьер.

Допамин

Когда дофамин взаимодействует с АТФ, являющейся компонентом некоторых дофаминовых рецепторов, он проявляет значительное предпочтение к транс-конформации молекулы дофамина. Комплекс дофамина и АТФ стабилизируется водородными связями между катехольными гидроксилами и пуриновыми азотами, а также электростатическими взаимодействиями между протонированной аммониевой группой дофамина и отрицательно заряженной фосфатной группой. Были идентифицированы два конформера дофамина – альфа- и бета-конформеры, в которых катехольное кольцо лежит в одной плоскости с плоскостью этиламиновой боковой цепи. Они играют важную роль во взаимодействии с агонистами рецепторов.

Эрголиновые производные

Установлены центральные дофаминергические агонистические свойства полусинтетических производных эрголина – лерготрила, перголида, бромокриптина и лизурида. Некоторые исследования показывают, что алкалоиды спорыньи обладают свойствами смешанного агониста-антагониста в отношении определенных пресинаптических и постсинаптических рецепторов. N,N-пропильные группы (химическая формула: –CH2CH2CH3) часто усиливают дофаминовый агонистический эффект в производных эрголина. (+) -энантиомер демонстрирует заметно сниженную активность, в то время как (-) -энантиомер обладает выраженными дофаминовыми агонистическими свойствами. Он содержит атом брома в структуре эрголина, что повышает аффинность к D2-рецептору, но часто снижает эффективность. Сходство между структурой дофамина и эрголиновым кольцом в бромокриптине, вероятно, является причиной его действия на дофаминовые рецепторы. Показано, что он обладает одинаковой аффинностью к D2- и D3-рецепторам и значительно меньшей аффинностью к D1-рецептору.

Неерголиновые производные

Агонисты дофаминовых рецепторов неэрголиновой группы обладают большей аффинностью связывания с дофаминовыми D3-рецепторами, чем с дофаминовыми D2-рецепторами. Эта аффинность связывания обусловлена гомологией D2- и D3-рецепторов, которая характеризуется высокой степенью сходства последовательностей, особенно в трансмембранных доменах, где они имеют около 75% общих аминокислот.

Аморфин

Апоморфин содержит катехольный фрагмент и относится к классу β-фенилэтиламинов, а его основные структурные элементы схожи с дофамином. Влияние апоморфина на дофаминовые рецепторы также связано с подобием его структуры и структуры дофамина. Это хиральная молекула, и поэтому существует в R- и S-формах, при этом в терапии используется R-форма. При взаимодействии апоморфина с дофаминовым рецептором или АТФ на рецепторе, катехол и азот играют важную роль в стабилизации структуры посредством водородных связей. Положение гидроксильных групп также имеет значение, и было установлено, что моногидроксипроизводные менее активны, чем дигидроксипроизводные. Существует ряд проблем, связанных со стабильностью апоморфина, таких как окисление и рацемизация.

Ротиготина

Ротиготин является фенольным амином, что обуславливает его низкую биодоступность при пероральном приеме и быстрый клиренс из организма. Поэтому он разработан в форме трансдермального пластыря, главным образом для предотвращения метаболизма при первичном прохождении через печень.

История

С конца 1960-х годов леводопа (L DOPA) используется для лечения болезни Паркинсона, но всегда велись споры о том, перевешивают ли преимущества лечения его побочные эффекты. Около 1970 года врачи начали применять агонист дофамина апоморфин в сочетании с L DOPA, чтобы минимизировать побочные эффекты, вызываемые L DOPA; агонисты дофамина связываются с дофаминовыми рецепторами при недостатке дофамина. Использование апоморфина было ограничено из-за значительных побочных эффектов и сложностей с введением. В 1974 году бромокриптин получил широкое распространение после того, как врачи обнаружили его эффективность в лечении болезни Паркинсона. Комбинированное применение этих двух классов препаратов позволяет снизить дозу L DOPA на 20–30%, тем самым минимизируя колебания моторного ответа. Агонисты дофамина часто используются у молодых пациентов в качестве монотерапии и начальной терапии вместо L DOPA. Первые агонисты дофамина, такие как бромокриптин, были получены из спорыньи и активировали D2-рецептор.