Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Допамин рецепторларын қозатын зат
Compound that activates dopamine receptors
Допамин агонисті (DA) – допамин рецепторларын қозатын зат. Допамин рецепторларының екі түрі бар: D1-ге ұқсас және D2-ге ұқсас. Олардың бәрі G протеинімен байланысқан рецепторлар. D1 және D5 рецепторлары D1-ге ұқсас түріне жатады, ал D2-ге ұқсас түріне D2, D3 және D4 рецепторлары кіреді.
A dopamine agonist (DA) is a compound that activates dopamine receptors. There are two families of dopamine receptors, D1 like and D2 like. They are all G protein coupled receptors. D1 and D5 receptors belong to the D1 like family and the D2 like family includes D2, D3 and D4 receptors.
Паркинсон ауруы
Допамин агонистері негізінен Паркинсон ауруын емдеуде қолданылады. Паркинсон ауруының себебі толыққанды анықталмаған, бірақ генетикалық факторлар, мысалы, нақты генетикалық мутациялар және қоршаған ортаның ықпалы аурумен байланысты. Паркинсон ауруында мида дофамин нейротрансмиттерінің өндірісін қамтамасыз ететін дофаминергиялық нейрондар бірте-бірте нашарлап, тіпті өлуі мүмкін. Дофамин деңгейі төмендегенде ми қалыпты жұмыс істемейді, бұл мидың бұрыс қызметіне алып келеді, нәтижесінде Паркинсон ауруының белгілері пайда болады. Паркинсон ауруын емдеудің екі негізгі тәсілі бар: дофаминды алмастыру немесе оның әсерін имитациялау. Күшті мазасыздық Паркинсон ауруының белгілерін күшейте алады, сондықтан оны емдеу өте маңызды. Депрессияны емдеуде дәстүрлі антидепрессанттардың орнына допамин агонистерін қолдану ұсынылады. Допамин агонистерінің депрессиялық симптомдар мен ауруларды емдеуге көмектесетіні, Паркинсон ауруының маңызды белгісі болып табылатын моторлық қиындықтарды жеңілдетуі арқасында деп есептеледі. Клиникалық сынақтардың алдын ала нәтижелері үміттендіргенмен, допамин агонистерінің депрессияға қарсы әсерін толыққанды анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет. Сондықтан допамин агонистері гиперпролактинемияны емдеуде бірінші таңдау болып табылады. Емдеуде көбінесе эрголин туындылары, бромокриптин және каберголин қолданылады. Зерттеулер көрсеткендей, бұл препараттар пролактиннің артық өндірілуін тежеу арқылы пролактиномалардың мөлшерін азайтады, нәтижесінде жыныс бездерінің қалыпты функциясы қалпына келеді.
Dopamine agonists are mainly used in the treatment of Parkinson's disease. The cause of Parkinson's is not fully known but genetic factors, for example specific genetic mutations, and environmental triggers have been linked to the disease. In Parkinson's disease dopaminergic neurons that produce the neurotransmitter dopamine in the brain slowly break down and can eventually die. With decreasing levels of dopamine the brain can't function properly and causes abnormal brain activity, which ultimately leads to the symptoms of Parkinson's disease. There are two fundamental ways of treating Parkinson's disease, either by replacing dopamine or mimicking its effect. Increased anxiety can accentuate the symptoms of Parkinson's and is therefore essential to treat. Instead of conventional antidepressant medication in treating depression, treatment with dopamine agonists has been suggested. It is mainly thought that dopamine agonists help with treating depressive symptoms and disorders by alleviating motor complications, which is one of the main symptoms of Parkinson's disease. Although preliminary evidence of clinical trials has shown interesting results, further research odds crucial to establish the anti depressive effects of dopamine agonists in treating depressive symptoms and disorders in those with Parkinson's. That is why dopamine agonists are the first line treatment in hyperprolactinemia. Ergoline derived agents, bromocriptine and cabergoline are mostly used in treatment. Research shows that these agents reduce the size of prolactinomas by suppressing the hypersecretion of prolactin resulting in normal gonadal function.
Тыныштықсыз аяқ синдромы
Көптеген клиникалық сынақтар жасалды, дофамин агонистерін тынышсызданған аяқ синдромын (ТАС) емдеу үшін қолдануды бағалау мақсатында. ТАС – қозғалысқа күшті ұмтылыспен сипатталатын және дофаминге тәуелді ауру. Дофамин рецепторларын стимуляциялайтын және дофамин деңгейін арттыратын, мысалы дофамин агонистері сияқты препараттарды қолдану арқылы ТАС симптомдары азаяды.
Numerous clinical trials have been performed to assess the use of dopamine agonists for the treatment of restless leg syndrome (RLS). RLS is identified by the strong urge to move and is a dopamine dependent disorder. RLS symptoms decrease with the use of drugs that stimulate dopamine receptors and increase dopamine levels, such as dopamine agonists.
Жанама әсерлер
Допамин агонистері негізінен Паркинсон ауруын емдеу үшін қолданылады, бірақ сонымен қатар гиперпролактинемия және тынығуы жоқ аяқ синдромын емдеуге де қолданылады. Жағымсыз әсерлер көбінесе Паркинсон ауруын емдеу кезінде тіркеледі, мұнда допамин агонистері жиі қолданылады, әсіресе леводопамен бірінші қатарлы ем ретінде. Допамин агонистерін қабылдайтын науқастардың шамамен 30% - ында ұйқышылдық пен ұйқыға берілу жағдайлары байқалған. Күндізгі ұйқышылдық, ұйқысыздық және басқа да ұйқы бұзылыстары да хабарланған. Допамин агонистерінің бір қауіпті жағымсыз әсері – импульсты бақылаудың бұзылуы, яғни құмар ойындарға құмар болу, гиперсексуалдық, еңбеңдеуге құмарлық және шектен тыс тамақтану.
Dopamine agonists are mainly used to treat Parkinson's disease, but are also used to treat hyperprolactinemia and restless legs syndrome. The side effects are mainly recorded in treatment for Parkinson's disease where dopamine agonists are commonly used, especially as first line treatment with levodopa. Somnolence and sleep attacks have been reported as an adverse effect that happen to almost 30% of patients using dopamine agonists. Daytime sleepiness, insomnia and other sleep disturbances have been reported as well. Impulse control disorder that is described as gambling, hypersexuality, compulsive shopping and binge eating is one serious adverse effect of dopamine agonists.
Өзара әрекеттесулер
Допамин агонистері көптеген дәрілермен өзара әрекеттеседі, бірақ олардың Паркинсон ауруына қарсы басқа дәрілермен өзара әрекеттесетініне аз дәлел бар. Көп жағдайда Паркинсон ауруына қарсы дәрілерді бірге қолдануға ешқандай себеп жоқ, бірақ дофамин агонистерін L-ДОПА-мен бірге қолдану психоз тудыруы мүмкін екендігі туралы хабарламалар бар. Сондықтан, мұндай жағдайларда дофамин агонистерін тоқтату немесе L-ДОПА дозасын азайту ұсынылады. Эргота дофамин агонистерінің гипотензияға қарсы қасиеттері болғандықтан, дофамин агонистерін гипотензияға қарсы препараттармен қолданғанда қан қысымын бақылау қажет, пациент гипотензияға ұшырамауы үшін. Бұл препаратқа эректильді дисфункцияны емдеу үшін жиі қолданылатын, сонымен қатар өкпе гипертензиясына да қолданылатын силденафил жатады. Деректер көрсетіп тұрғандай, эргота дофамин агонистері CYP3A4 ферментімен метаболизденеді, сондықтан CYP3A4 ингибиторларын қолдану олардың концентрациясын арттырады. Мысалы, бір зерттеуде бромкриптин CYP3A4 ингибиторымен бірге берілгенде, AUC (қосқыш астындағы аумақ) 268%-ға артқан. Ропинирол – эрготадан туындамаған дофамин агонісі, CYP1A2 ингибиторымен бірге қолдану ропиниролдың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Егер екі препаратты да қолданса, CYP1A2 ингибиторын тоқтатқанда ропинирол дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Сондай-ақ, дофамин агонистері әртүрлі CYP ферменттерін тежейтініне дәлел бар, сондықтан олар белгілі бір дәрілердің метаболизмін тежеуі мүмкін.
Dopamine agonists interact with a number of drugs but there is little evidence that they interact with other Parkinson's drugs. In most cases there is no reason not to co administer Parkinson's drugs, but there have been indications that the concurrent use of dopamine agonists with L DOPA can cause psychosis, and therefore in these cases it is recommended that either the dopamine agonist(s) be discontinued or the dose of L DOPA reduced. Since ergot dopamine agonist have antihypertensive qualities it is wise to monitor blood pressure when using dopamine agonists with antihypertensive drugs to ensure that the patient does not get hypotension. That includes the drug sildenafil which is commonly used to treat erectile dysfunction but also used for pulmonary hypertension. There is evidence that suggests that since ergot dopamine agonists are metabolized by CYP3A4 enzyme concentration rises with the use of CYP3A4 inhibitors. For example, in one study bromocriptine was given with a CYP3A4 inhibitor and the AUC (area under the curve) increased 268%. Ropinirole is a non ergot derived dopamine agonist and concomitant use with a CYP1A2 inhibitor can result in a higher concentration of ropinirole. When discontinuing the CYP1A2 inhibitor, if using both drugs, there is a change that a dose adjustment for ropinirole is needed. There is also evidence the dopamine agonists inhibit various CYP enzymes and therefore they may inhibit the metabolism of certain drugs.
Прамипексолдың фармакокинетикалық сипаттамасы
Прамипексоль дозадан кейін 1–3 сағат ішінде плазмадағы ең жоғары концентрацияға жетеді. Оның плазма ақуыздарымен байланысы шамамен 15% және метаболизмі минималды. Прамипексольдің жартылай ыдырау периоды ұзақ, шамамен 27 сағатты құрайды. Дәрі негізінен несеппен (шамамен 90%), сондай-ақ нәжіспен шығарылады.
Pramipexole reaches maximum plasma concentration 1–3 hours post dose. It is about 15% bound to plasma proteins and the metabolism is minimal. Pramipexole has a long half life, around 27 hours. The drug is mostly excreted in the urine, around 90%, but also in feces.
Ротиготиннің фармакокинетикалық сипаттамасы
Ротиготин трансдермалды жам болғандықтан, ол 24 сағат бойы үздіксіз дәрі жеткізеді. Оның жартылай ыдырау периоды 3 сағатты құрайды, ал ақуызға байланысуы in vitro жағдайында шамамен 92%, ал in vivo жағдайында 89,5% шамасында. Ротиготин бауырда және CYP ферменттері арқылы кеңінен және жылдам метаболизденеді. Дәрі негізінен зәрмен (71%), сондай-ақ нәжіспен (23%) шығарылады.
Since rotigotine is a transdermal patch it provides continuous drug delivery over 24 hours. It has a half life of 3 hours and the protein binding is around 92% in vitro and 89.5% in vivo. Rotigotine is extensively and rapidly metabolized in the liver and by the CYP enzymes. The drug is mostly excreted in urine (71%), but also in feces (23%).
Бромкриптин
Бромокриптин – жартылай синтезделген ергота туындысы. Бромокриптин – D2 рецепторларының агонисті және D1 рецепторларының антагонисті, алдыңғы гипофиз жасушаларының D2 рецепторларымен байланысу қабілеті лактотрофтарға ғана тән. Бромокриптин Na+, K+ АТФаза активтілігін және/немесе цитоплазмалық Ca2+ деңгейінің жоғарылауын күшейтеді, соның салдарынан пролактин деңгейі төмендеп, cAMP өндірілмейді.
Bromocriptine is an ergot derivative, semi synthetic. Bromocriptine is a D2 receptor agonist and D1 receptor antagonist with a binding affinity to D2 receptors of anterior pituitary cells, exclusively on lactotrophs. Bromocriptine stimulates Na+, K+ ATPase activity and/or cytosolic Ca2+ elevation and therefore reduction of prolactin which leads to no production of cAMP.
Прамипексоль
Прамипексоль - D2-ге ұқсас, өте белсенді рецептор агонисті, D2, D3 және D4 рецепторларына қарағанда D3 рецепторларына жоғары байланысу қабілетіне ие. Прамипексольдің әсер ету механизмі толыққанды белгісіз, бірақ мидың стриатум және қара зат орналасқан аймағындағы дофамин рецепторларын белсендіруге қатысады деп саналады. Стриатумдағы дофамин рецепторларының осылай стимуляциялануы қозғалыс қабілеттерін жақсартуға мүмкіндік береді.
Pramipexole is a highly active non ergot D2 like receptor agonist with a higher binding affinity to D3 receptors rather than D2 or D4 receptors. The mechanism of action of pramipexole is mostly unknown, it is thought to be involved in the activation of dopamine receptors in the area of the brain where the striatum and the substantia nigra is located. This stimulation of dopamine receptors in the striatum may lead to the better movement performance.
Құрылым мен қызмет қатынасы
Агонисттермен жұмыс істегенде, құрылым мен биологиялық әсер арасындағы байланысты анықтау өте қиын болуы мүмкін. Агонисттер тірі тіндерде жауапты реакцияны тудырады. Сондықтан, олардың әсері рецепторларды қоздыру қабілетіне және рецепторлармен байланысу туыстығына байланысты.
When dealing with agonists it can be extremely complex to confirm relationships between structure and biological activity. Agonists generate responses from living tissues. Therefore, their activity depends both on their efficacy to activate receptors and their affinity to bind to receptors.
Қан-мұғза кедергісінен өту
Көптеген молекулалар қан-ми тосқауылынан (ҚМТ) өте алмайды. Молекулалардың кішкентай, полярлы емес және липофильді болуы қажет. Егер қосылыстар мұндай қасиеттерге ие болмаса, оларды ҚМТ арқылы тасымалдайтын арнайы тасымалдаушы болуы керек. Допамин катехол тобының кесірінен ҚМТ арқылы диффузиялай алмайды, өйткені ол тым полярлы және сондықтан миға енуге шамасы жетпейді. Катехол тобы – дигидроксибензол сақинасы. Допамин синтезі үш кезеңнен тұрады. Синтез процесі L-тирозин деп аталатын аминқышқылынан басталады. Екінші кезеңде L-тирозиннің бензол сақинасына фенол тобын қосу арқылы леводопа (L-допа) түзіледі. L-допаның L-тирозиннен түзілуі тирозин гидроксилаза ферментімен катализделеді. Үшінші кезең – допа декарбоксилаза ферменті катализдей отырып, L-допадан карбоксил тобын алып тастау арқылы допаминнің түзілуі. Леводопа да ҚМТ арқылы өте алмайтын тым полярлы, бірақ ол аминқышқылы болғандықтан, оның арнайы L-типті аминқышқылы тасымалдаушысы немесе LAT1 бар, ол тосқауыл арқылы өтуіне көмектеседі.
Many molecules are unable to cross the blood brain barrier (BBB). Molecules must be small, non polar and lipophilic to cross over. If compounds do not possess these qualities they must have a specific transporter that can transport them over the BBB. Dopamine cannot diffuse across the BBB because of the catechol group, it is too polar and therefore unable to enter the brain. The catechol group is a dihydroxy benzene ring. The synthesis of dopamine consists of three stages. The synthesis process starts with an amino acid, called L Tyrosine. In the second stage Levodopa (L dopa) is formed by adding a phenol group to the benzene ring of L Tyrosine. The formation of L dopa from L tyrosine is catalyzed by the enzyme tyrosine hydroxylase. The third stage is the formation of dopamine by removing the carboxylic acid group from L dopa, catalysed by the enzyme dopa decarboxylase. Levodopa is also too polar to cross the blood brain barrier but it happens to be an amino acid so it has a specialized transporter called L type amino acid transporter or LAT 1 that helps it diffuse through the barrier.
Допамин
Допамин АТФ-пен, допамин рецепторларының кейбір құрамдас бөлігімен өзара әрекеттескенде, допамин молекуласының транс конформациясына қатысты айқын басымдық көрсетеді. Допамин-АТФ кешені катехол гидроксилдері мен пурин азоттары арасындағы сутекті байланыстармен, сондай-ақ допаминнің протонталған аммоний тобы мен теріс фосфат тобы арасындағы электростатикалық өзара әрекеттесулер арқылы тұрақтандырылады. Допаминнің екі конформері – альфа және бета конформерлері анықталды, мұнда катехол сақинасы этиламин тізбегінің жазықтығымен бір жазықтықта болады. Олар агонист рецепторларымен өзара әрекеттесуде маңызды роль атқарады.
When dopamine interacts with ATP, which is a component of some dopamine receptors, it has a significant preference for a trans conformation of the dopamine molecule. The dopamine ATP complex is stabilised by hydrogen bonding between catechol hydroxyls and purine nitrogens and by electrostatic interactions between the protonated ammonium group of dopamine and a negative phosphate group. Two conformers of dopamine have been identified as alpha and beta conformers in which the catechol ring is coplanar with the plane of the ethylamine side chain. They are substantial in agonist receptor interactions.
Эрголин туындылары
Жарымсинтездік ерголин туындылары – лерготрил, перголид, бромокриптин және лизуридтің орталық дофаминергиялық агонисттік қасиеттері анықталған. Кейбір зерттеулерде ергота алкалоидтарының белгілі бір пресинаптикалық және постсинаптикалық рецепторларға қатысты аралас агонист-антагонист қасиеттері бар екені көрсетілген. Пропил топтары (химиялық формуласы: –CH2CH2CH3) ерголин туындыларында дофамин агонистінің әсерін көбінесе күшейтеді. (+) энантиомерінің активтілігі айқын түрде төмендесе, ал (-) энантиомері күшті дофамин агонистік қасиеттеріне ие. Оның құрамында ергота құрылымында бром галогені бар, ол D2 рецепторына байланысуын күшейтеді, бірақ көбінесе тиімділігін азайтады. Бромкриптиндегі дофамин құрылымы мен ерголин сақинасының ұқсастығы дофамин рецепторларына оның әсер ету себебі болуы мүмкін. Ол D2 және D3 рецепторларына теңдей байланысуға және D1 рецепторына айтарлықтай төмен байланысуға ие екені көрсетілген.
Central dopaminergic agonist properties of semisynthetic ergoline derivatives lergotrile, pergolide, bromocriptine and lisuride have been established. Some studies suggest that ergot alkaloids have the properties of mixed agonist antagonist with regards to certain presynaptic and postsynaptic receptors. N n Propyl groups (chemical formula: –CH2CH2CH3) frequently enhance dopamine agonist effects in the ergoline derivatives. The (+) enantiomer displays notably diminished activity whereas the ( ) enantiomer possess potent dopamine agonist properties. It contains a bromine halogen on the ergot structure which increases the affinity for the D2 receptor but often reduces the efficacy. The similarity between the dopamine structure and the ergoline ring in bromocriptine is likely the cause for its action on the dopamine receptors. It has shown to have equal affinity for D2 and D3 receptor and much lower affinity for D1 receptor.
Эрголиннен басқа туындылар
Эрголинді емес дофамин рецепторларының агонистері дофамин D3 рецепторларына дофамин D2 рецепторларына қарағанда жоғарырақ байланысу туыстығына ие. Бұл байланысу туыстығы D2 және D3 рецепторларының гомологиясымен байланысты, олардың арасындағы гомология жоғары дәрежеде тізбектес және олардың трансмембраналық домендерінде ең жақын, онда олар аминоқышқылының шамамен 75% бөліседі.
Non ergoline dopamine receptor agonists have higher binding affinity to dopamine D3 receptors than dopamine D2 receptors. This binding affinity is related to D2 and D3 receptor homology, the homology between them has a high degree of sequence and is closest in their transmembrane domains, were they share around 75% of the amino acid.
Апоморфин
Апоморфиннің катехоль тобы бар және ол β-фенилэтиламин класына жатады, ал оның негізгі құрауыштар допамин құрылымына ұқсас. Апоморфиннің допамин рецепторларына тигізетін әсері оның құрылымы мен допамин арасындағы ұқсастықтармен байланысты болуы мүмкін. Бұл хиральды молекула, сондықтан ол R және S түрлерінде кездеседі, терапияда R түрі қолданылады. Апоморфин допамин рецепторымен немесе рецептордағы АТФ-мен өзара әрекеттескенде, катехол және азот сутекті байланыс арқылы құрылымды тұрақтандыру үшін маңызды. Гидроксил топтарының орналасуы да маңызды, моногидроксил туындылары дигидроксил топтарына қарағанда нашар әсер етеді. Апоморфиннің тотығу және рацемизация сияқты тұрақсыздықтарына қатысты бірнеше мәселе бар.
Apomorphine has a catechol element and belongs to a class called β phenylethylamines and its main components are similar to the dopamine structure. The effect that apomorphine has on the dopamine receptors can also be linked to the similarities between its structure and dopamine. It is a chiral molecule and thus can be acquired in both the R and S form, the R form is the one that is used in therapy. When apomorphine interacts with the dopamine receptor, or the ATP on the receptor, the catechol and nitrogen are important to stabilize the structure with hydrogen bonding. The position of the hydroxyl groups is also important and monohydroxy derivatives have been found to be less potent than the dihydroxy groups. There are a number of stability concerns with apomorphine such as oxidation and racemization.
Ротиготин
Ротиготин – фенолды амин, сондықтан ауыз арқылы сіңірілуі нашар және организмнен жылдам шығарылады. Осы себепті, ол, ең алдымен, бауырдағы алғашқы метаболизмді болдырмау мақсатында трансдермальды жам ретінде жасалған.
Rotigotine is a phenolic amine and thus has poor oral bioavailability and fast clearance from the body. Therefore, it has been formulated as a transdermal patch, first and foremost to prevent first pass metabolism in the liver.
Тарих
Леводопа (Л-ДОПА) 1960 жылдардың соңынан бері Паркинсон ауруын емдеу үшін қолданылып келеді, бірақ емдеудің пайдасы оның жанама әсерлерінен асып түсе ме деген пікірталас әрдайым болған. 1970 жылдар шамасында дәрігерлер L-ДОПА-ның тудыратын жанама әсерлерді азайту мақсатында L-ДОПА-мен бірге дофамин агонисті апоморфинді қолдана бастады. Дофамин агонистері дофамин жетіспеген жағдайда дофамин рецепторларына байланысады. Апоморфиннің қолданылуы шектеулі болды, себебі оның айқын жанама әсерлері мен енгізуде қиындықтар туындады. 1974 жылы бромкриптин дәрігерлердің Паркинсон ауруын емдеудегі тиімділігін анықтағаннан кейін кеңінен қолданыла бастады. Екі препаратты бірге қолданғанда L-ДОПА мөлшерін 20-30% дейін азайтуға және соның салдарынан моторлық реакциялардың өзгеруін ең төмен деңгейде ұстауға болады. Дофамин агонистері көбінесе жас адамдарда монотерапия ретінде және L-ДОПА-ға қарағанда бастапқы ем ретінде қолданылады. Алғашқы дофамин агонистері, мысалы, бромкриптин, ерготтан алынған және D2 рецепторын жақсартады.
Since the late 1960 Levodopa (L DOPA) has been used to treat Parkinson's disease but there has always been a debate whether the treatment is worth the side effects. Around 1970 clinicians started using the dopamine agonist apomorphine alongside L DOPA to minimize the side effects caused by L DOPA, the dopamine agonists bind to the dopamine receptor in the absence of dopamine. Apomorphine had limited use since it had considerable side effects and difficulty with administration. In 1974 bromocriptine was use widely after clinicians discovered its benefits in treating Parkinsons. When using the two drug classes together there is a possibility to reduce the amount of L DOPA by 20 30% and thus keeping the fluctuating motor responses to a minimum. Dopamine agonists are often used in younger people as monotherapy and as initial therapy instead of L DOPA. The early dopamine agonists, such as bromocriptine, were ergot derived and activated the D2 receptor.