Введение

Протеин Митохондриальный переходный пор проницаемости (mPTP или MPTP; также называемый PTP, mTP или MTP) – это белок, который формируется во внутренней мембране митохондрий при определенных патологических состояниях, таких как травматическое повреждение головного мозга и инсульт. Открытие этого порa приводит к увеличению проницаемости митохондриальных мембран для молекул с молекулярной массой менее 1500 дальтонов. Индукция перехода проницаемости, или митохондриального перехода проницаемости мембраны (mPT или MPT), может привести к набуханию митохондрий и гибели клеток посредством апоптоза или некроза, в зависимости от конкретного биологического контекста.

Роли в патологии

MPTP был впервые обнаружен Ховортом и Хантером в 1979 году и был связан с нейродегенерацией, гепатотоксичностью, вызванной веществами, связанными с синдромом Рейе, сердечным некрозом и нервно-мышечными дистрофиями, наряду с другими вредными процессами, приводящими к повреждению и гибели клеток. МПТ является одной из основных причин гибели клеток при различных состояниях. Например, он играет ключевую роль в гибели нейронов при экзитотоксичности, когда чрезмерная активация глутаматных рецепторов вызывает избыточное поступление кальция в клетку. МПТ также, по-видимому, играет важную роль в повреждениях, вызванных ишемией, как при инфаркте миокарда, так и при инсульте. Однако исследования показали, что поры МПТ остаются закрытыми во время ишемии, но открываются после восстановления кровотока в тканях после ишемического периода, участвуя в развитии реперфузионного повреждения. Считается, что МПТ лежит в основе гибели клеток при синдроме Рейе, поскольку вещества, способные вызвать этот синдром, такие как салицилат и вальпроат, индуцируют МПТ. МПТ также может играть роль в митохондриальной аутофагии. Дальнейшие гипотезы группы Хейлстрапа убедительно показали, что МПТ формируется внутренней мембранной адениновой нуклеотидной транслоказой (АНТ), однако генетическая абляция этого белка все равно приводила к развитию МПТ. Таким образом, на данный момент единственными идентифицированными компонентами MPTP являются TSPO (ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор), расположенный во внешней мембране митохондрий, и циклофилин D в митохондриальном матриксе. Мыши с нокаутом гена циклофилина D развиваются нормально, но их клетки не подвергаются МПТ, чувствительной к циклоспорину А, и устойчивы к некротической гибели, вызванной ишемией или перегрузкой Ca2+ или свободными радикалами. Тем не менее, эти клетки погибают в ответ на стимулы, вызывающие гибель клеток посредством апоптоза, что указывает на то, что МПТ не контролирует гибель клеток при апоптозе. Также к ингибиторам МПТ относятся бонгкрековая кислота и алиспоривир (также известный как Debio 025). TRO40303 – это новый синтезированный блокатор МПТ, разработанный компанией Trophos, который в настоящее время находится на первой фазе клинических испытаний.

Факторы в индукции MPT

Различные факторы повышают вероятность открытия МПТП. В некоторых митохондриях, таких как митохондрии центральной нервной системы, высокий уровень Ca2+ внутри митохондрий может вызвать открытие МПТ-поры. Это возможно, поскольку Ca2+ связывается и активирует сайты связывания Ca2+ на матричной стороне МПТП. Наличие свободных радикалов, являющихся следствием избыточной внутриклеточной концентрации кальция, также может вызывать открытие МПТ-поры. Другие факторы, увеличивающие вероятность индукции МПТП, включают присутствие определенных жирных кислот и неорганического фосфата. Однако эти факторы не могут открыть пору без Ca2+, хотя при достаточно высоких концентрациях Ca2+ сам по себе может индуцировать МПТ. Стресс в эндоплазматическом ретикулуме также может быть фактором, запускающим МПТ. Условия, способствующие закрытию или поддержанию закрытого состояния поры, включают кислую среду, высокую концентрацию АДФ и высокую концентрацию НАДН. Дивалентные катионы, такие как Mg2+, также ингибируют МПТ, поскольку они могут конкурировать с Ca2+ за сайты связывания Ca2+ на матричной и/или цитоплазматической стороне МПТП. Это приводит к энергетическому дефициту в клетке, в момент, когда ей больше всего требуется АТФ для поддержания работы ионных насосов. МПТ также позволяет Ca2+ покидать митохондрию, что может усиливать стресс в соседних митохондриях и активировать вредные кальций-зависимые протеазы, такие как кальпаин. Открытие МПТ-поры также приводит к образованию реактивных видов кислорода (РОС). МПТ может способствовать выходу из митохондрий антиоксидантных молекул, таких как глутатион, снижая способность органелл нейтрализовать РОС. Кроме того, электрон-транспортная цепь (ЭТЦ) может производить больше свободных радикалов из-за потери компонентов ЭТЦ, таких как цитохром c, через МПТП. Потеря компонентов ЭТЦ может приводить к утечке электронов из цепи, которые затем могут восстанавливать молекулы и образовывать свободные радикалы. МПТ делает митохондрии проницаемыми для молекул размером менее 1,5 кДа, которые, попадая внутрь, увеличивают осмолярную нагрузку органелл и притягивают воду. Это может приводить к набуханию митохондрий и разрыву внешней мембраны с высвобождением цитохрома c. Многочисленные исследования показали, что судьба клетки после повреждения зависит от степени развития МПТ. Если МПТ происходит в незначительной степени, клетка может восстановиться, в то время как при более выраженном МПТ она может подвергнуться апоптозу. При еще большей степени развития МПТ клетка, скорее всего, погибнет некротическим путем. Хотя возникновение МПТ легко обнаружить, его функция остается неясной. Некоторые предполагают, что регулируемое открытие МПТ-поры может минимизировать повреждение клеток, вызывая селективную лизосома-зависимую митофагию митохондрий, производящих РОС, в условиях дефицита питательных веществ. В условиях сильного стресса или патологических состояний открытие МПТП запускает гибель поврежденных клеток, преимущественно посредством некроза. Существуют споры относительно возможности существования МПТП в безвредном состоянии "низкой проводимости". Это состояние низкой проводимости не индуцирует МПТ. Если это так, то МПТ может быть вредным побочным эффектом аномальной активности обычно полезного МПТП. МПТП обнаружен в митохондриях растений, дрожжей, таких как *Saccharomyces cerevisiae*, птиц, таких как перепел, и примитивных позвоночных, таких как минога. Хотя переход к проницаемости наблюдается в митохондриях из этих источников, их чувствительность к классическим модуляторам может отличаться по сравнению с митохондриями млекопитающих. Тем не менее, МПТП, нечувствительный к CsA, может быть индуцирован в митохондриях млекопитающих при соответствующих экспериментальных условиях, что убедительно свидетельствует о том, что это явление является консервативной характеристикой в пределах эукариотического домена.