Введение
Транскрипт, связанный с латентностью HHV (HHV LAT), – это молекула РНК, накапливающаяся в клетках, инфицированных вирусом герпеса человека (HHV) в долгосрочной или латентной форме. РНК LAT образуется в результате генетической транскрипции из определенного участка вирусной ДНК. LAT регулирует вирусный геном и вмешивается в нормальную активность инфицированной клетки-хозяина. Вирус герпеса может устанавливать пожизненную инфекцию, в ходе которой резервуар вирусных частиц сохраняется в нервных клетках хозяина в течение длительного времени. Такая длительная герпесная инфекция требует особого механизма клеточного заражения, известного как латентная инфекция. Во время латентной инфекции нарушается метаболизм клетки-хозяина. В то время как инфицированная клетка обычно должна подвергаться запрограммированной гибели или быть удалена иммунной системой, последствия продукции LAT препятствуют этим нормальным процессам. Латентность отличается от литической инфекции; при литической инфекции происходит массовое размножение вируса герпеса, после чего клетка-хозяин разрушается (лизируется). Литическая инфекция также называется "продуктивной". Латентные клетки содержат вирус в течение длительного времени, а затем иногда переходят в продуктивную фазу, что может привести к рецидиву симптоматических проявлений герпеса. В период латентности большая часть ДНК герпеса неактивна, за исключением LAT, который накапливается в инфицированных клетках. Участок ДНК HHV, кодирующий LAT, называется ДНК LAT. После сплайсинга LAT представляет собой транскрипт размером 2,0 килобазы (или интрон), образующийся из 8,3 кб ДНК LAT. Область ДНК, содержащая ДНК LAT, называется областью транскрипта, связанного с латентностью. LAT выполняет в основном две функции: он подавляет апоптоз, обеспечивая выживание латентно инфицированных клеток-хозяев как резервуара вируса, и подавляет экспрессию литических генов во время латентной инфекции.
Регуляция генов литических болезней
Ген HHV Infected Cell Polypeptide 0 (ICP0) экспрессируется на очень ранней стадии литического цикла инфекции, и поэтому называется геном немедленного раннего ответа герпеса. В 1991 году Фаррелл и его коллеги сообщили, что 2,0 кб интрон LAT заканчивается на 5'-конце 750-нуклеотидным антисенсовым РНК-комплементом к гену ICP0.
Изолятор хроматина
ЛАТ-ДНК содержит границу активации между активированной ЛАТ-ДНК и неактивной литической вирусной ДНК, называемую изолятором хроматина. Фактор связывания CCCTC (CTCF) – это цинковый белок, который естественным образом встречается в некоторых клетках человека. CTCF локализуется в ядре клеток. Было показано, что
В мартовском исследовании 2006 года, проведенном медицинским колледжем Университета Флориды, было установлено, что экспрессия генома вируса герпеса может частично регулироваться связыванием CTCF с мотивами связывания CTCF. Исследователи использовали анализ последовательностей и количественные геномные анализы на ДНК HHV. В исследовании Университета Флориды было обнаружено, что область ЛАТ содержит область связывания CTCF в пределах региона 1,5 кб (пар оснований), и содержит "элемент, подобный изолятору хроматина".
Вмешательство в клеточные пути
Утверждалось, что часть HSV 1 LAT состоит из интерферирующей микроРНК (miRNA), называемой mir LAT. Показано, что эта miRNA подавляет экспрессию трансформирующего фактора роста β1 (TGF β1) и SMAD3. Эти эффекты блокируют апоптоз, или нормальную запрограммированную гибель клеток. Однако, несмотря на то, что HSV подавляет апоптоз, данная miRNA стала рассматриваться как экспериментальный артефакт, и статья была впоследствии отозвана. Другие исследования показали, что продукты первых 4658 нуклеотидов LAT ингибировали клеточные факторы смерти – каспазу 8 и каспазу 9.
Белокожие продукты
Экзонные части ДНК LAT производят два белковых продукта с повторами длиной в 17 аминокислот, которые называются белками, связанными с латентностью HHV, или LR ORF1 и LR ORF2. Об этих двух белках известно немного (как в HHV 1, так и в BHV 1), хотя потеря ORF2 в вирусе герпеса крупного рогатого скота 1 типа (BHV 1), по-видимому, препятствует установлению латентности. Показано, что ORF2 обладает способностью связываться с ДНК и, вероятно, отвечает за ингибирование апоптоза.