Введение

Латрункулины – это семейство природных соединений и токсинов, производимых некоторыми губками, включая роды Latrunculia и Negombata, от которых и произошло название. Они связывают мономеры актина вблизи щели связывания нуклеотидов в соотношении 1:1 и предотвращают их полимеризацию. При введении in vivo этот эффект приводит к разрушению актиновых филаментов цитоскелета и позволяет визуализировать соответствующие изменения в клеточных процессах. Это свойство сходно со свойством цитохалазина, но характеризуется узким диапазоном эффективных концентраций. Латрункулин успешно использовался при изучении регуляции распределения кадеринов и обладает потенциальными медицинскими применениями. Было установлено, что латрункулин А, один из видов этого токсина, способен вызывать обратимые морфологические изменения в клетках млекопитающих, нарушая актиновую сеть. Латрункулин А: Молекулярная формула: C22H31NO5S. Молекулярная масса: 421,552 г/моль. Молекулярная масса: 395,514 г/моль.
Мишень и функция

Актин. Латрункулин B формирует структуру актиновых волокон. Гомолог 2 белка-спирали необходим для деления клеток, транспорта везикул внутри актинового филамента и играет важную роль в формировании перетяжки во время деления клеток.

История

Латрункулин – это токсин, вырабатываемый губками. Красноцветная латрункулия (Latrunculia magnifica Keller) – обильная губка в заливе Эйлат и Суэцком заливе Красного моря, где она обитает на глубине 6–30 метров. Токсин был обнаружен примерно в 1970 году. Исследователи заметили, что красные губки Latrunculia magnifica Keller никогда не повреждались и не поедались рыбами, в отличие от других губок. Более того, когда исследователи выдавливали губки в море, они наблюдали выделение красной жидкости. Рыбы поблизости немедленно покидали окрестности, когда губка выделяла эту жидкость. Это были первые признаки того, что эти губки производят токсин. Позже эта гипотеза была подтверждена, когда губку выдавили в аквариуме с рыбами, после чего у рыб наблюдалась потеря равновесия и сильное кровотечение, и они умирали всего за 4–6 минут.

Механизм действия

Латрункулин А и латрункулин В влияют на полимеризацию актина. Латрункулин связывает мономеры актина вблизи щели связывания нуклеотидов в стехиометрии 1:1 и препятствует их полимеризации. Экспериментальные данные показывают, что латрункулин А биологически активен в растворителе ДМСО, но не в водных растворах, что было продемонстрировано в клеточных культурах и в ткани мозга, вероятно, из-за проницаемости для клеток. При нарушении функции актина из-за латрункулина, токсины Шиги имеют больше шансов проникнуть в кишечный эпителиальный монослой в составе *E. coli*, что может повысить риск развития желудочно-кишечных заболеваний. Кажется, что мономеры актина более чувствительны к связыванию с латрункулином А, чем с латрункулином В. Иными словами, латрункулин А является более сильным токсином. Латрункулин В инактивируется быстрее, чем латрункулин А. Предотвращение полимеризации актиновых филаментов вызывает обратимые изменения в морфологии клеток млекопитающих. Латрункулин вмешивается в структуру цитоскелета у крыс. После воздействия латрункулина В мышиные фибробласты увеличиваются в размере, а клетки почек PtK2, полученные из стебля потору, образуют длинные, разветвленные отростки. Похоже, что эти отростки представляют собой накопление мономеров актина.

Метаболизм

Клетки дрожжей в отсутствие белков osh3 или osh5 продемонстрировали гиперчувствительность к латрункулину B. Белки osh являются гомологами ферментов, генерируемых OSBP, которые обнаружены у млекопитающих, что позволяет предположить, что они могут играть роль в токсикокинетике латрункулинов. Мутанты дрожжей, устойчивые к латрункулину, несут мутацию D157E, которая формирует водородную связь с латрункулином. Добавление латрункулина B к растворам F-актина пыльцы привело к быстрому снижению общего количества полимера, а степень деполимеризации возрастала с увеличением концентрации токсина. Концентрация латрункулина B, необходимая для полумаксимального ингибирования прорастания пыльцы, составляет 40–50 нМ, в то время как рост пыльцевой трубки гораздо более чувствителен и требует всего 5–7 нМ LATB для полумаксимального ингибирования. Нарушение прорастания и роста пыльцевой трубки латрункулином B частично обратимо при низких концентрациях (<30 нМ). Латрункулин A использовался в качестве ингибитора акросомной реакции у морских свинок в лабораторных условиях.

Приложения

В природе латрункулины используются самими губками в качестве защитного механизма, и для той же цели также накапливаются некоторыми голожаберниками. Латрункулины производятся для фундаментальных исследований и обладают потенциальным медицинским применением, поскольку латрункулины и их производные демонстрируют антиангиогенную, антипролиферативную, антимикробную и антиметастатическую активность. Сами губки не повреждаются латрункулином. В качестве защиты от самоотравления они содержат латрункулин в мембранных вакуолях, которые также функционируют как секреторные и хранилищные везикулы. Эти вакуоли лишены актина и предотвращают попадание латрункулина в цитозоль, где он мог бы повредить актин. В области нейронауки латрункулин использовался для демонстрации роли актина в регуляции вольтаж-зависимых ионных каналов в различных нервных клетках, показывая, что обработка латрункулином может изменять электрическую активность нервных клеток. Латрункулин проявляет дозозависимое ингибирование K+-токов, а острое применение может индуцировать генерацию множественных потенциалов действия, что может лежать в основе защитного механизма через ноцицепторы. Потенциальное использование латрункулина в качестве ингибитора роста опухолевых клеток уже изучалось при определенных формах рака желудка. В более низких дозах латрункулин может быть использован для уменьшения дезагрегации и миграции клеток, тем самым предотвращая инвазивную активность опухолевых клеток. За счет расслабления клеток и ослабления межклеточных соединений, латрункулин может увеличивать отток внутриглазной жидкости. Первое клиническое исследование лантрукулина B для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии показало значительное снижение внутриглазного давления у пациентов.