Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens.
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Взаимодействующий с Huntingtin белок 1, также известный как HIP 1, — это белок, кодируемый геном HIP1 у человека. Hip 1 – белок, который взаимодействует с белком Huntingtin. Известно, что он содержит домен, гомологичный доменам эффекторов смерти (DED), встречающимся в белках, участвующих в апоптозе. Предполагается, что накопление высоких уровней свободной формы этого белка (свободной, то есть диссоциированной от Huntingtin и способной связываться с другими ключевыми белками) в клетке является одним из механизмов, вызывающих гибель нейронов при болезни Гентингтона (по пути каспазы-3). Роль Hip 1 в каспаза-опосредованной гибели клеток остается невыясненной.
Huntingtin interacting protein 1 also known as HIP 1 is a protein that in humans is encoded by the HIP1 gene. Hip 1 is a protein that interacts with the huntingtin protein. It is known to contain a domain homologous to the death effector domains (DED) found on proteins involved in apoptosis. It is believed that accumulation of high levels of the free form of this protein (free as in dissociated from the huntingtin and free to bind other key protein(s)) in the cell is one of the mechanisms by which neuron cell death is caused in Huntington's disease (via the caspase 3 route). The role of Hip 1 in caspase mediated cell death remains unclear.
Открытие
Интерактивный белок, взаимодействующий с хантингтином 1 (HIP1), был впервые идентифицирован Wanker и соавторами в 1997 году.
Huntingtin interacting protein 1 (HIP1) was first identified by Wanker et al. in 1997.
Функция
Было обнаружено, что HIP1 связывается с Htt в зависимости от N-концевого домена и ко-локализуется с Htt в ЦНС, хотя характер этого взаимодействия не был установлен. Впоследствии было показано, что экспансия CAG, наблюдаемая при болезни Гентингтона, приводит к снижению аффинности связывания с HIP1, что вызывает нарушение обычной функции HIP1 и увеличение количества свободного HIP1. Вероятно, это снижение аффинности играет роль в патогенезе болезни Гентингтона из-за потери целостности цитоскелета и индукции апоптоза. Проапоптотический эффект HIP1 может включать активацию каспазы 8 и нового белкового интерактора HIP1 – HIPPI. Непатологическая активность HIP1 включает сборку клатрина посредством взаимодействия с легкими цепями клатрина. HIP1 является человеческим гомологом Sla2p, периферического мембранного белка. Sla2p – это актин-связывающий белок, участвующий в эндоцитозе, что указывает на аналогичную роль HIP1. Дальнейшие данные, подтверждающие важную роль Hip1 в эндоцитозе, получены в ходе исследований связывания Hip1 с актином. Связывание актина с Hip1 изменяется в зависимости от того, связан ли с Hip1 также клатрин.
HIP1 was found to bind to Htt in an N terminal dependent manner, and co localise with Htt in the CNS although the nature of this interaction with respect to was not identified. It has since been found that the CAG expansion seen with results in decreased binding affinity for HIP1, thus causing disruption of HIP1’s usual function, and also an increase in free HIP1. It is likely that this decreased affinity plays a role in mediating HD pathogenesis, due to loss of cytoskeletal integrity and induction of apoptosis. HIP1’s pro apoptotic effect may involve activation of caspase 8 and a novel HIP1 protein interactor HIPPI. HIP1’s non pathological activity includes clathrin assembly via interaction with clathrin light chains. HIP1 is the human homologue of Sla2p, a membrane protein in the periphery. Sla2p is an actin binding protein involved in endocytosis, thus indicating HIP1 in this role. Further details suggesting an important role for Hip 1 in endocytosis comes from binding studies looking at Hip 1 binding to actin. Actin binding by Hip 1 is altered depending on whether clathrin is also bound to Hip 1.
Клиническое значение
Также было обнаружено, что HIP1 сверхэкспрессируется в некоторых видах рака, включая подгруппу колоректального и рака предстательной железы. Это представляет особый интерес, поскольку прогрессирование рака предстательной железы связано с измененной транскрипцией и экспрессией андрогенного рецептора (АР). АР – это ядерный гормональный рецептор, являющийся транскрипционным фактором и содержащий полиглутаминовые повторы. В 2005 году Миллс и его коллеги показали, что HIP1 способен регулировать транскрипцию гормональных рецепторов посредством андрогенного ответного элемента (ARE), а также изменять скорость деградации АР. Вероятно, HIP1 также способен регулировать или, по крайней мере, взаимодействовать с белками, которые также содержат ARE.
HIP1 has also been found to be overexpressed in some cancers including a subset of colorectal and prostate cancers. This is of specific interest because prostate cancer disease progression involves altered transcription/expression of the androgen receptor (AR). The AR is a nuclear hormone receptor transcription factor that contains polyglutamine repeats. In 2005 Mills and colleagues showed that HIP1 is able to regulate transcription of hormone receptors via the androgen response element (ARE) and also alters the rate of degradation of the AR. It is likely that HIP1 is also able to regulate, or at least interact with proteins that also possess the ARE.