Генетическая передача серповидноклеточной анемии и устойчивость к малярии.

Введение

генетическая передача серповидноклеточных заболеваний

Серповидноклеточная черта описывает состояние, при котором у человека имеется один аномальный аллель гена бета-глобина (он гетерозиготен), но не проявляются тяжелые симптомы серповидноклеточной болезни, которые возникают у человека с двумя копиями этого аллеля (гомозиготного). Гетерозиготы по аллелю серповидноклеточной анемии производят как нормальный, так и аномальный гемоглобин (оба аллеля кодоминируют в отношении фактической концентрации гемоглобина в циркулирующих клетках). Серповидноклеточная болезнь – это заболевание крови, характеризующееся заменой одной аминокислоты в белке гемоглобина эритроцитов, что приводит к приобретению ими серповидной формы, особенно при низком парциальном давлении кислорода. Серповидноклеточная анемия и серповидноклеточная черта также обеспечивают некоторую устойчивость к паразитированию малярийного плазмодия в эритроцитах, поэтому люди с серповидноклеточной чертой (гетерозиготы) имеют селективное преимущество в регионах, эндемичных по малярии.

Симптомы и признаки

Серповидноклеточный признак – это генотип гемоглобина AS и обычно считается доброкачественным состоянием. Однако у людей с серповидноклеточным признаком могут возникать редкие осложнения. Например, в ноябре 2010 года доктор Джеффри К. Таубенбергер из Национального института здоровья обнаружил самые ранние подтверждения серповидноклеточной болезни, исследуя вирус гриппа 1918 года при вскрытии афроамериканского солдата. Результаты вскрытия показали, что у солдата был серповидноклеточный криз, который способствовал его смерти, несмотря на наличие только одной копии гена. На основании злокачественных клинических проявлений поступают призывы к переклассификации серповидноклеточного признака как заболевания. Значение этого состояния может возрастать при физических нагрузках.

Малярия

Носительство серповидноклеточного гена обеспечивает преимущество в выживании при малярии по сравнению с людьми с нормальным гемоглобином в эндемичных районах. Известно, что это свойство значительно снижает смертность от малярии, особенно при заражении Plasmodium falciparum. Это классический пример естественного отбора, подтверждаемый практически полным совпадением географического распространения гена гемоглобина S и ареала малярии в Африке. Благодаря этому уникальному преимуществу, число людей с серповидноклеточным геном увеличивается по мере роста числа инфицированных малярией. В то же время, люди с нормальным гемоглобином более подвержены тяжелым осложнениям малярии. Механизм защиты, обеспечиваемый серповидноклеточными эритроцитами, обусловлен несколькими факторами. Одно из наиболее распространенных объяснений заключается в том, что серповидный гемоглобин препятствует проникновению паразита плазмодия в красные кровяные тельца, тем самым снижая количество малярийных паразитов, способных инфицировать организм. Другим фактором является повышенная выработка фермента гемооксигеназы 1 (HO 1) в серповидноклеточных эритроцитах. Этот фермент производит угарный газ, который, как доказано, оказывает защитное действие при церебральной малярии.

Генетика

Обычно у человека есть две копии гена, который производит бета-глобин, белок, необходимый для производства нормального гемоглобина (гемоглобина А, генотип АА). Человек с серповидноклеточным признаком наследует один нормальный аллель и один аномальный аллель, кодирующий гемоглобин S (генотип гемоглобина AS). Серповидноклеточный признак можно использовать для демонстрации концепций кодоминантности и неполного доминирования. Индивид с серповидноклеточным признаком проявляет неполное доминирование при рассмотрении формы красных кровяных клеток, поскольку серповидность возникает только при низкой концентрации кислорода. Что касается фактической концентрации гемоглобина в циркулирующих клетках, аллели демонстрируют кодоминантность, поскольку в кровотоке сосуществуют как «нормальные», так и мутантные формы. Таким образом, это неоднозначное состояние, демонстрирующее как неполное доминирование, так и кодоминантность. В отличие от серповидноклеточного признака, серповидноклеточная болезнь наследуется по рецессивному типу. Серповидноклеточной анемией страдает около 72 000 человек в Соединенных Штатах. Большинство американцев, страдающих серповидноклеточной анемией, имеют африканское происхождение. Болезнь также поражает американцев из стран Карибского бассейна, Центральной Америки, некоторых стран Южной Америки, Турции, Греции, Италии, Ближнего Востока и Восточной Индии. Серповидноклеточная болезнь и связанный с ней признак наиболее распространены в Африке и Центральной Америке, что объясняется естественным отбором: серповидноклеточный признак обеспечивает преимущество в выживании в районах с высокой распространенностью малярии, которая имеет высокую смертность среди людей, не имеющих этого признака. Проводились исследования, показывающие изменения в генах глобина, в частности, изменения в последовательности бета-глобина, приводящие к образованию серповидного гемоглобина. Значение серповидноклеточного признака заключается в отсутствии симптомов и отсутствии существенного влияния на количество кровяных клеток. Этот признак обеспечивает около 30% защиту от малярии, и его распространенность, по-видимому, значительно возросла в Африке, Индии и на Ближнем Востоке. Некоторые данные свидетельствуют о снижении частоты серповидноклеточного признака у людей, сохраняющих повышенный уровень гемоглобина плода в зрелом возрасте, поскольку гемоглобин плода, вероятно, играет роль в предотвращении серповидности. Повышенные уровни гемоглобина плода наблюдаются в популяциях, где распространено серповидноклеточное заболевание. Анализ последовательности всего генома выявил единое происхождение серповидного признака, с одним гаплотипом, являющимся предком всех вариантов серповидноклеточных клеток. Считается, что этот гаплотип возник в Сахаре во время влажной фазы голоцена около 7300 лет назад. Варианты серповидноклеточных клеток, происходящие от этого предкового гаплотипа, включают пять гаплотипов, названных в честь топонимов или этнолингвистических групп (арабский/индийский, бенинский, камерунский, центральноафриканский/банту и сенегальский варианты), а также другое обозначение для атипичных гаплотипов серповидноклеточных клеток. Их клиническая значимость заключается в том, что некоторые из них связаны с более высокими уровнями HbF (например, сенегальский и саудовско-азиатский варианты, как правило, протекают легче).

Normally, a person inherits two copies of the gene that produces beta globin, a protein needed to produce normal hemoglobin (hemoglobin A, genotype AA). A person with sickle cell trait inherits one normal allele and one abnormal allele encoding hemoglobin S (hemoglobin genotype AS). The sickle cell trait can be used to demonstrate the concepts of co dominance and incomplete dominance. An individual with the sickle cell trait shows incomplete dominance when the shape of the red blood cell is considered. This is because the sickling happens only at low oxygen concentrations. With regards to the actual concentration of hemoglobin in the circulating cells, the alleles demonstrate co dominance as both 'normal' and mutant forms co exist in the bloodstream. Thus it is an ambiguous condition showing both incomplete dominance and co dominance. Unlike the sickle cell trait, sickle cell disease is passed on in a recessive manner. Sickle cell anemia affects about 72,000 people in the United States. Most Americans who have sickle cell anemia are of African descent. The disease also affects Americans from the Caribbean, Central America, and parts of South America, Turkey, Greece, Italy, the Middle East and East India. Sickle cell disease and the associated trait are most prevalent in Africa and Central America, which is attributed to natural selection: the sickle cell trait confers a survival advantage in areas with a high occurrence of malaria, which has a high death rate among individuals without the trait. There also have been studies that show changes in the globin genes. There have been noted changes in the beta globin sequence, to what is known as the sickle hemoglobin. The significance of the sickle cell trait is that it does not show any symptoms, nor does it cause any major difference in blood cell count. The trait confers about 30% protection against malaria and its occurrence appears to have risen tremendously in Africa, India and the Middle East. Some findings also show the reduction of the sickle cell trait in those who retain much more fetal hemoglobin than usual in adulthood. Fetal hemoglobin likely plays a role in the prevention of sickling. Elevated fetal hemoglobin levels have been observed in populations where sickle cell disease is prevalent. Whole genome sequence analysis has identified a single origin of the sickle trait, with one haplotype ancestral to all sickle cell variants. This haplotype is thought to have originated in the Sahara during the Holocene Wet Phase around 7,300 years ago. Sickle cell variants descended from this ancestral haplotype comprise five haplotypes named after toponyms or ethnolinguistic groups (the Arabian/Indian, Benin, Cameroon, Central African Republic/Bantu, and Senegal variants), and another designation earmarked for atypical sickle cell haplotypes. Their clinical importance is because some are associated with higher HbF levels (e. g., Senegal and Saudi Asian variants tend to have milder disease).

У спортсменов

В некоторых случаях спортсмены с серповидноклеточным признаком не достигают такого же уровня спортивных результатов, как элитные спортсмены с нормальным гемоглобином (AA). Спортсмены с серповидноклеточным признаком и их тренеры должны осознавать опасность этого состояния при анаэробных нагрузках, особенно в жарких и обезвоженных условиях. Хотя для более полного понимания темы необходимы дополнительные исследования, выявленная взаимосвязь между наличием серповидноклеточного признака и повышенным риском внезапной смерти, по-видимому, связана с нарушениями микроциркуляции во время физических упражнений. В последние годы NCAA сотрудничает с ACSM и опубликовала совместное заявление, предупреждающее спортсменов о распространенности и потенциальных факторах риска, связанных с серповидноклеточным признаком. NCAA также недавно призвала спортсменов узнавать о своем статусе носителя серповидноклеточного признака, поскольку сам по себе признак обычно не вызывает симптомов в нормальных условиях, но может стать опасным при интенсивных физических нагрузках, сопоставимых с ежедневными тренировками спортсменов. Нормальный гемоглобин (и гемоглобин S в присутствии кислорода) обладает свойством деформируемости, позволяющим эритроцитам проникать в более мелкие сосуды, включая капилляры в мышечной ткани и кровеносные сосуды, пронизывающие органы. При недостатке кислорода гемоглобин S может полимеризоваться, что и приводит к образованию серповидных клеток. Воспаление и утечка внутриклеточного материала, возникающие в результате некроза мышечных клеток, высвобождают в кровоток белок миоглобин. Хотя миоглобин необходим для связывания железа и кислорода в мышечной ткани, его циркуляция в крови может привести к распаду на соединения, повреждающие клетки почек и вызывающие различные осложнения, наблюдаемые у спортсменов с серповидноклеточным признаком при высоких физических нагрузках. Благодаря связи между деформируемостью и серповидными клетками, деформируемость может использоваться для оценки количества серповидных клеток в крови. Нарушения микроциркуляции, вызванные деформируемыми эритроцитами, можно продемонстрировать с помощью различных геморреологических показателей. У выносливых спортсменов с серповидноклеточным признаком наличие альфа-талассемии оказывает защитное действие против нарушений микроциркуляции до, во время и после физических упражнений. Другим распространенным побочным эффектом или симптомом является депрессия, особенно при отсутствии лечения. Предотвратить обморок можно, обеспечив достаточный уровень кислорода в крови. К мерам профилактики относятся адекватная гидратация и постепенная акклиматизация к условиям, таким как жара, влажность и пониженное давление воздуха на большой высоте.

In some cases, athletes with sickle cell trait do not achieve the same level of performance as elite athletes with normal hemoglobin (AA). Athletes with sickle cell trait and their instructors must be aware of the dangers of the condition during anaerobic exertion especially in hot and dehydrated conditions. While more research is necessary on the topic, the correlation found between individuals with sickle cell trait and an increased risk of sudden death appears to be related to microcirculatory disorders, during exercise. In recent years the NCAA has partnered with the ACSM and issued a joint statement, warning athletes about both the prevalence and the potential risk factors of sickle cell trait. The NCAA has also recently encouraged athletes to become aware of their sickle cell trait status, as the trait itself does not typically result in symptoms under normal conditions but can become dangerous during extreme physical activity similar to the daily training that athletes undergo. Normal hemoglobin (and hemoglobin S in the presence of oxygen) contains a deformability characteristic that allows erythrocytes to essentially squeeze their way into smaller vessels, including those involved in microcirculation to the capillaries within muscle tissue as well as blood supply embedded within organ tissues. When hemoglobin S is deprived of oxygen, it can polymerize, which is what is proposed to cause the "sickled" cells. The inflammation and leakage of intracellular material resulting from muscle cell necrosis releases a particular protein, myoglobin, into the blood stream. While necessary in muscle tissue to bind iron and oxygen, myoglobin circulating through the bloodstream can break down into smaller compounds that damage kidney cells, leading to various complications, such as those seen in sickle cell trait athletes during high levels of physical exertion. Because of the link between deformability and sickled cells, deformability can be used to evaluate the amount of sickled cells in the blood. Deformability of the erythrocytes that cause the microcirculatory distress can be demonstrated through various other hemorheological characteristics. In endurance trained individuals with sickle cell trait the presence of alpha thalassemia has been shown to act protectively against microvasculatory distress before, during, and after exercise. Another common side effect or symptom is depression especially if the disease is left untreated. A collapse can be prevented by taking steps to ensure sufficient oxygen levels in the blood. Among these preventative measures are proper hydration and gradual acclimation to conditions such as heat, humidity, and decreased air pressure due to higher altitude.