Программа iPLEDGE: Контроль за применением изотретиноина и предотвращение врожденных дефектов

iPLEDGE: программа FDA для безопасного применения изотретиноина (Аккутан) при лечении акне. Регистрация врачей, пациентов и фармацевтов, риски при беременности.

8 мин чтения

100%

Источник: IPLEDGE program — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Программа FDA

Программа iPLEDGE – это программа Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), разработанная для управления риском врожденных дефектов, вызванных изотретиноином (также известным как Аккутан), рецептурным препаратом, используемым для лечения акне. FDA требует, чтобы пациенты, их врачи и фармацевты регистрировались и использовали веб-сайт iPLEDGE для получения, назначения или отпуска изотретиноина. Изотретиноин несет в себе высокий риск вызывать серьезные врожденные дефекты при приеме во время беременности (см. Терратогенность изотретиноина), и цели программы iPLEDGE REMS (стратегия оценки и смягчения рисков) – предотвратить воздействие изотретиноина на плод и проинформировать врачей, фармацевтов и пациентов о серьезных рисках изотретиноина и условиях его безопасного применения. Программа была запущена 1 марта 2006 года. По сравнению с предыдущей программой SMART, она не привела к значительному снижению воздействия препарата на беременных, и подверглась критике за чрезмерную сложность и трудности в использовании для врачей, фармацевтов и пациентов.

Процесс

Когда врач решает, что пациент является кандидатом на прием изотретиноина, он консультирует пациента, чтобы убедиться в понимании препарата и возможных побочных эффектов. После подписания пациентом необходимых документов, врач выдает ему идентификационный номер пациента, удостоверение личности и информационные материалы программы. После регистрации пациента в iPLEDGE врачом, он получает свой пароль по почте в течение 5–10 рабочих дней. Изначально iPLEDGE классифицировал пациентов как женщин с сохраненной детородной функцией (FCBPs), женщин с отсутствием детородной функции (FnCBPs) или мужчин. С 13 декабря 2021 года iPLEDGE перешла на гендерно-нейтральные категории: пациенты, способные забеременеть, и пациенты, не способные забеременеть. Пациенты, способные забеременеть, обязаны выбрать и использовать два метода контрацепции (включая воздержание) и проходить тесты на беременность, проводимые врачом, в течение двух последовательных месяцев. После получения второго (подтверждающего) отрицательного результата теста на беременность, пациент также должен пройти онлайн-тест для проверки понимания требований Программы. После выполнения этих двух условий, пациент получает разрешение на получение препарата в авторизованной аптеке. С даты получения второго (подтверждающего) отрицательного результата теста на беременность, пациент, способный забеременеть, имеет семь дней на получение рецепта. Он должен посещать врача и проходить тест на беременность каждый последующий месяц для получения нового рецепта на следующие 30 дней. Пациенты, не способные забеременеть, должны посещать врача каждый месяц, но не обязаны проходить тесты на беременность или проверку понимания. У них есть 30 дней с даты посещения врача для получения рецепта. После этого им необходимо обратиться к врачу за новым рецептом на 30 дней. Перед отпуском изотретиноина фармацевт должен проверить веб-сайт программы iPLEDGE, чтобы убедиться в праве пациента на получение препарата. Изотретиноин может отпускаться только в авторизованных аптеках США, зарегистрированных в программе iPLEDGE, и FDA предприняла меры против канадских и интернет-аптек, отпускающих изотретиноин вне программы iPLEDGE. Типичный курс лечения изотретиноином длится 4–5 месяцев и обычно рассматривается как вариант, когда другие методы лечения неэффективны. Однако за эти годы было опубликовано множество отчетов и исследований, критикующих негативные побочные эффекты изотретиноина. Программа iPLEDGE была внедрена в качестве замены неудачной программе SMART (Система управления тератогенностью, связанной с Аккутаном). Программа SMART была запущена в апреле 2002 года с целью устранения врожденных дефектов, вызванных изотретиноином, путем предотвращения воздействия препарата во время беременности. Программа требовала проведения двух последовательных отрицательных тестов на беременность, консультирования по риску врожденных дефектов и обязательства использовать два метода контрацепции при половой активности для всех лиц женского пола при рождении детородного возраста, обращающихся за рецептом на изотретиноин. Также была создана добровольная программа регистрации под названием "Опрос об Аккутане". Однако не предпринималось никаких усилий для проверки соблюдения требований врачами и фармацевтами, лишь небольшой процент людей зарегистрировался в опросе, а репутация изотретиноина как эффективного средства от акне продолжала стимулировать спрос на новые рецепты, все большее число которых выписывалось и отпускалось при относительно незначительных случаях акне вульгарного без надлежащего скрининга, наблюдения или доказательств того, что сначала были опробованы менее рискованные препараты. FDA также пришла к выводу, что, учитывая добровольный характер программы отчетности и отсутствие обязательного ведения учета, фактическое число беременных, затронутых заболеванием, вероятно, было значительно выше, чем сообщалось.

Once a doctor decides a patient is a candidate for isotretinoin, they counsel the patient to ensure they understand the drug and the potential side effects. Once the patient signs the necessary paperwork, their doctor will give them a patient ID number, ID card, and program educational materials. After a patient has been registered in iPLEDGE by their doctor, they receive their password in the mail within 5–10 business days. iPLEDGE originally classified patients as females of child bearing potential (FCBPs), females not of child bearing potential (FnCBPs), or males. Effective December 13, 2021 iPLEDGE switched to gender neutral categories: patients who can get pregnant and patients who cannot get pregnant. Patients who can get pregnant are required to pick and use two birth control methods (abstinence included), and must take doctor administered pregnancy tests in two consecutive months. After the second (confirmatory) negative pregnancy test, the patient must also take an online comprehension test to ensure they understand the requirements of the Program. Once those two items are complete, the patient is authorized to receive drug at an authorized pharmacy. From the date of the second (confirmatory) negative pregnancy test, a patient who can get pregnant has seven days to pick up their prescription. They must see their doctor and take a pregnancy test in each subsequent month in order to get another prescription for the next 30 days. Patients who cannot get pregnant must see their doctor every month, but don't have to take the pregnancy or comprehension tests. They have 30 days from the date of their office visit to pick up their prescriptions. After that point they have to see their doctor for another 30 day prescription. Before dispensing isotretinoin, the pharmacist must check the iPLEDGE Program website to ensure the patient is authorized to receive the drug. Isotretinoin may only be dispensed at authorized US pharmacies that are registered with the iPLEDGE Program, and FDA has taken action against Canadian and internet pharmacies which dispense isotretinoin outside of the iPLEDGE Program. The typical course of isotretinoin treatment will last 4–5 months, and is generally considered to be an option when nothing else has worked. However, there have also been many reports and studies criticizing the negative side effects of isotretinoin have been published over the years. The iPLEDGE Program was instituted as a replacement for the failed SMART program (System to Manage Accutane Related Teratogenicity). Instituted in April 2002, SMART aimed to eliminate isotretinoin induced birth defects by preventing exposure to the drug during pregnancy. The program mandated two consecutive negative pregnancy tests, birth defect risk counseling and a pledge to use two forms of contraception when engaging in intercourse for all people assigned female at birth of childbearing age seeking an isotretinoin prescription. A voluntary registration program called The Accutane Survey was also established. However, no effort was made to verify the compliance of doctors and pharmacists, only a small percentage of people registered in the survey, and isotretinoin's reputation as an acne wonder drug continued to fuel demand for new prescriptions, an increasing number of which were being written and dispensed for relatively minor cases of acne vulgaris without proper screening, supervision or evidence that less risky medications had first been attempted. The FDA also concluded that, considering the voluntary nature of the reporting program and lack of mandatory record keeping, the actual number of pregnant people affected was likely far higher than the reported number.

Обязательная отчетность и проверка

Отчет привел к тому, что SMART был признан "полным провалом", и FDA незамедлительно приняла меры для исправления ситуации, внедрив более строгую обязательную систему регистрации для документирования и проверки всех рецептов на изотретиноин, выписанных или отпущенных в Соединенных Штатах. Эта функция изначально была включена в план SMART, рекомендованный первоначальной консультативной комиссией FDA и полностью поддержанная фармацевтическими производителями, но была исключена из-за опасений, что политическое противодействие со стороны лоббистских групп может задержать внедрение программы. Хотя эти опасения в конечном итоге были разрешены, они подтвердились в 2003 году, когда запуск iPLEDGE был отложен на три года из-за обсуждения в комитетах возражений со стороны лоббистов, представляющих интересы женщин, пациентов, врачей и сторонников права выбора. Программа iPLEDGE была разработана объединением компаний-производителей препарата в то время – Roche, Mylan, Barr и Ranbaxy – под названием Isotretinoin Products Manufacturing Group (IPMG); они несут ответственность за iPLEDGE и привлекли компанию Covance для ее управления. Программа была запущена 1 марта 2006 года, в начале ежегодного собрания Американской академии дерматологии. В США с 1982 по 2000 год около 2000 женщин забеременели во время приема препарата, причем большинство беременностей закончились абортом или выкидышем. Около 160 детей родились с врожденными дефектами. В 2011 году, после внедрения FDA более строгой программы iPLEDGE, зафиксировано 155 беременностей среди 129 544 пациенток, принимающих изотретиноин (0,12%), имеющих потенциал к зачатию.

Трудности соблюдения

Когда программа была запущена в марте 2006 года, поступало много жалоб на сложность использования системы. Трудности при запуске и подготовке к нему были обычным явлением для системы, разработанной совместно фармацевтическими компаниями при поддержке Covance, Inc. и одобренной FDA. В то время широко распространены были сбои в работе веб-сайта и длительное время ожидания ответа, что вызывало недовольство врачей и пациентов. Врачи по-прежнему обеспокоены тем, что доступ к этому очень эффективному препарату затруднен из-за относительно небольшой вероятности возникновения врожденных дефектов. Правила программы также предписывают, в соответствии с требованиями FDA, ежемесячное тестирование на беременность для пациенток, которые могут забеременеть.

Необходимое участие пациенток, которые не могут забеременеть

Программа iPLEDGE требует участия всех пациентов, независимо от того, могут ли они забеременеть, и это вызывало критику на протяжении всего времени существования программы. Администрация программы объясняет необходимость участия всех пациентов опасениями по поводу возможной передачи лекарственных препаратов людям, способным к зачатию. Дерматолог Нед Райан отметил: "Они [FDA и фармацевтические компании] хотят охватить как можно больше людей, что вполне понятно. Но это уже перебор".

Непропорциональное воздействие на меньшинства и группы с низким социально-экономическим статусом

Исследование 2019 года, проведенное среди пациентов в двух академических учреждениях Бостона, штат Массачусетс, выявило различия в позднем начале, прерывании и досрочном прекращении курса лечения изотретиноином в зависимости от расовой принадлежности. Пациенты, не относящиеся к белой расе, чаще, чем пациенты белой расы, сталкивались с перерывами в приеме лекарств и досрочным прекращением лечения, а также с большей вероятностью получали субоптимальные дозы изотретиноина. Наиболее часто называемыми причинами задержек были логистические сложности, связанные с системой iPLEDGE, включая технические проблемы с компьютером, пропущенные сроки получения лекарств и пропущенные или задержанные приемы/анализы.

Неправильное обращение с трансгендерными пациентами

Некоторые трансгендерные мужчины, получающие терапию тестостероном, могут столкнуться с акне как побочным эффектом, который успешно лечится изотретиноином. Поскольку трансгендерные мужчины, сохранившие репродуктивные органы, с которыми они родились, сохраняют способность к беременности, независимо от приема тестостерона, предыдущая модель классификации пациентов в программе iPLEDGE требовала регистрации трансгендерных пациентов на основе пола, указанного при рождении. Это означало, что для получения доступа к изотретиноину в США программа iPLEDGE фактически требовала, чтобы трансгендерных мужчин идентифицировали как женщин. Предлагаемым решением было сделать классификацию пациентов гендерно-нейтральной, ориентируясь вместо этого на потенциальную возможность беременности. С 13 декабря 2021 года программа iPLEDGE внедрила гендерно-нейтральную категоризацию пациентов.

Критика веб-сайта и телефонной системы iPLEDGE

Некоторые критические замечания относительно веб-сайта iPLEDGE включают в себя то, что веб-сайт неясно идентифицирует администратора сайта, несмотря на то, что это обязательная программа, требующая предоставления конфиденциальной информации о медицинских пациентах. Раздел условий использования и юридической оговорки на сайте не определяет юридическое лицо, управляющее программой, и не описывает, как обеспечивается безопасность личной информации пациентов. Условия использования сайта сформулированы как договор между «вами» и «спонсорами сайта» (которые определяются как синоним «iPLEDGE»), без четкого указания, кого включают «спонсоры сайта». На практике веб-сайт создает множество проблем для врачей: после ввода информации ее бывает трудно или невозможно изменить или исправить. Связи между врожденными дефектами, вызванными Accutane, и приемом препарата мужчинами не выявлено, хотя одно исследование предполагает возможность мужской сексуальной дисфункции. Поскольку это не было окончательно доказано, это не признается побочным эффектом в официальной информации, прилагаемой к препарату. Телефонная система в день запуска была полностью отключена, не предоставляя никакой поддержки пользователям, пытающимся разобраться в новой системе, полной ошибок. С тех пор время ожидания ответа оператора по телефону значительно увеличилось, а при соединении с сотрудником им сообщали, что им приказано «не предоставлять никакой информации. Если у вас есть вопросы, звоните по номеру, указанному в письме, или отправьте электронное письмо первоначальному отправителю, который распространил информацию». Ни один из этих способов не работал в то время. IPLEDGE и FDA подверглись резкой критике со стороны дерматологического сообщества из-за этих изменений. AAD опубликовала заявление, в котором говорится, что проблемы IPLEDGE неприемлемы, и заявила: «На протяжении последних нескольких недель мы неоднократно предупреждали FDA и Syneos о том, что предлагаемые изменения не соответствуют клинической практике и будут препятствовать оказанию помощи пациентам; мы просили приостановить программу до устранения наших опасений. Нам ответили «нет», со ссылкой на то, что, по мнению FDA, приостановка программы iPLEDGE не обеспечит необходимых мер предосторожности для предотвращения воздействия на эмбрионы и плоды».

Some criticisms of the iPLEDGE website include that the website does not clearly identify who administers the site, despite being a mandatory program that requires the submission of private information about medical patients. The terms of use and legal disclaimer section of the site do not clearly identify the legal entity running the program or describe how the private information of the patients is secured. The terms of use for the site is phrased as a contract between "you" and "the sponsors of the Site" (which it defines as synonymous with "iPLEDGE"), without clearly saying who "the sponsors of the Site" includes. In practice, the website has presented many problems to physicians; once information is entered, it can be difficult or impossible to change or correct it. There has been no link to birth defects from Accutane associated with males using the drug, though male sexual dysfunction has been suggested by one study. As this has not been conclusively proven, this is not acknowledged as a side effect in the official literature accompanying the medication. The phone system on launch day was completely suspended providing no available support to users trying to navigate a new system that is full of bugs. There has since been long hours of waiting on the phone to get support and when connected with someone are told they received word "not to give out any information. If there are questions you should call the number on the letter sent out or email the original sender that distributed the information." Neither of these had worked at the time. IPLEDGE and the FDA have been heavily under fire in the dermatologic community due to these changes. The AAD issued a statement claiming the IPLEDGE issues are unacceptable and states, "Over the last several weeks we have repeatedly warned the FDA and Syneos that the proposed changes did not reflect clinical practice and would impede patient care; and we asked for a halt to the program until our concerns could be addressed. We were told "no," with the explanation that suspending the iPLEDGE program would not, from FDA's perspective, provide the safeguards that are necessary to prevent embryofetal exposure."