Введение
Бактериальные токсины, ранее использовавшиеся как предшественник аналога современной иммунотерапии. Токсины Колея (также известные как токсин Колея, вакцина Колея, жидкость Колея или смешанная бактериальная вакцина) – это смесь, содержащая токсины, выделенные из убитых бактерий видов Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Названы в честь Уильяма Колея, хирургического онколога из Больницы специальной хирургии, который разработал эту смесь в конце XIX века для лечения рака. Их применение в конце XIX и начале XX веков представляло собой раннюю форму современной иммунотерапии рака, хотя в то время механизм их действия был недостаточно изучен. Нет доказательств эффективности токсинов Колея в лечении рака, и их использование сопряжено с риском серьезного вреда для здоровья. Пациенты с раком, принимающие токсины Колея одновременно с традиционными методами лечения, или использующие их в качестве замены, подвергают риску свое здоровье. Египетский врач Имхотеп лечил опухоли аппликациями, а затем разрезами, чтобы способствовать развитию инфекции в нужном месте и вызвать регрессию опухоли. В XIII веке святой Перегрин пережил спонтанную регрессию опухоли после ее инфицирования. В XVIII и XIX веках преднамеренное инфицирование опухолей было стандартной практикой, при которой хирургические раны оставляли открытыми для развития инфекции. На протяжении этого периода врачи сообщали об успешном лечении рака путем инфицирования опухоли, в том числе французский врач Дюссосой, который покрывал язвенный рак молочной железы тканью, пропитанной гнойными выделениями, что приводило к исчезновению опухоли. Наблюдения за взаимосвязью между инфекцией и регрессией рака восходят, по крайней мере, к XVIII веку. В частности, наблюдения о связи между рожей и ремиссией рака предшествовали работам Колея. Например, Антон Чехов, как врач, зафиксировал такую связь в 1884 году. Колей начал свои исследования после смерти одной из первых пациенток, Элизабет Дашиэлл, от саркомы. Дашиэлл была близкой подругой детства Джона Д. Рокфеллера-младшего, который впоследствии отметил, что ее смерть послужила толчком к его дальнейшему финансированию исследований рака. Его первые попытки преднамеренного инфицирования были неоднозначными, но в 1893 году он начал комбинировать Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens, основываясь на исследованиях Г. Х. Роджера, показавших, что эта комбинация повышает вирулентность. Колей опубликовал результаты своей работы в виде серии клинических случаев, что затрудняет их однозначную интерпретацию. По данным Американского онкологического общества, «необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, какую пользу, если таковая имеется, может принести эта терапия пациентам с раком». Так называемые токсины Колея применялись для лечения различных типов рака с 1893 по 1963 год. В течение первого десятилетия производства смесь была изменена с нефильтрованной смеси убитых бактерий на смесь, отфильтрованную через фарфор.
Coley's toxins (also called Coley's toxin, Coley's vaccine, Coley vaccine, Coley's fluid or mixed bacterial vaccine) is a mixture containing toxins filtered from killed bacteria of species Streptococcus pyogenes and Serratia marcescens, named after William Coley, a surgical oncologist at the Hospital for Special Surgery who developed the mixture in the late 19th century as a treatment for cancer. Their use in the late nineteenth and early 20th centuries represented a precursor to modern cancer immunotherapy, although at that time their mechanism of action was not completely understood. There is no evidence that Coley's toxins have any effectiveness in treating cancer, and use of them risks causing serious harm. People with cancer who take Coley's toxins alongside conventional cancer treatments, or who use it as a substitute for those treatments, risk seriously harming their health. Egyptian physician Imhotep treated tumors by a poultice, followed by incision, to facilitate the development of infection in the desired location and cause regression of the tumors. In 13th century, St. Peregrine experienced spontaneous regression of tumor, after the tumor became infected. In the 18th and 19th centuries, deliberate infection of tumors was a standard treatment, whereby surgical wounds were left open to facilitate the development of infection. Throughout the time period, physicians reported successful treatment of cancer by exposing the tumor to infection including the report of French physician Dussosoy who covered an ulcerated breast carcinoma with gangrenous discharge soaked cloth, resulting in disappearance of tumor. Observations of a relationship between infection and cancer regression date back to at least the 18th century. More specifically, observations of an apparent relationship between erysipelas and remission of cancer predate Coley. For example, Anton Chekhov, in his capacity as a physician, recorded such a relationship in 1884. Coley started his investigations after the death of one of his first patients, Elizabeth Dashiell, from sarcoma. Dashiell was a close childhood friend of John D. Rockefeller Jr., who later indicated that her death was what first motivated his subsequent funding of cancer research. His initial attempts at deliberate infection were mixed, but in 1893 he began combining Streptococcus pyogenes and Serratia marcescens, based upon research from G. H. Roger indicating that this combination led to greater virulence. Coley published the results of his work as a case series, making it difficult to interpret them with confidence. According to the American Cancer Society, "more research would be needed to determine what benefit, if any, this therapy might have for people with cancer". The so called Coley's toxins were used against different types of cancer from the year 1893 through the year 1963. Within the preparation's first decade, it was changed from an unfiltered mixture of killed bacteria to a porcelain filtered mixture,
In the wake of the thalidomide controversy and the Kefauver Harris Amendment of 1962, Coley's toxins were assigned "new drug" status by the Food and Drug Administration (FDA), making it illegal to prescribe them outside of clinical trials. Since then, several small clinical trials have been conducted with mixed results. Coley's toxins were also produced by the small German pharmaceutical company Südmedica and sold under the trade name Vaccineurin. However, production ceased by 1990 because of a lack of re approval by German Federal Institute for Drugs and Medical Devices.
В связи с полемикой вокруг талидомида и принятием поправки Кефовера-Харриса в 1962 году, токсины Колея были отнесены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) к категории «новых лекарственных средств», что сделало их назначение вне клинических испытаний незаконным. С тех пор было проведено несколько небольших клинических испытаний с неоднозначными результатами. Токсины Колея также производились небольшой немецкой фармацевтической компанией Südmedica и продавались под торговым названием Vaccineurin. Однако производство было прекращено к 1990 году из-за отсутствия повторного одобрения со стороны Федерального института лекарственных средств и медицинских изделий Германии.
Coley's toxins (also called Coley's toxin, Coley's vaccine, Coley vaccine, Coley's fluid or mixed bacterial vaccine) is a mixture containing toxins filtered from killed bacteria of species Streptococcus pyogenes and Serratia marcescens, named after William Coley, a surgical oncologist at the Hospital for Special Surgery who developed the mixture in the late 19th century as a treatment for cancer. Their use in the late nineteenth and early 20th centuries represented a precursor to modern cancer immunotherapy, although at that time their mechanism of action was not completely understood. There is no evidence that Coley's toxins have any effectiveness in treating cancer, and use of them risks causing serious harm. People with cancer who take Coley's toxins alongside conventional cancer treatments, or who use it as a substitute for those treatments, risk seriously harming their health. Egyptian physician Imhotep treated tumors by a poultice, followed by incision, to facilitate the development of infection in the desired location and cause regression of the tumors. In 13th century, St. Peregrine experienced spontaneous regression of tumor, after the tumor became infected. In the 18th and 19th centuries, deliberate infection of tumors was a standard treatment, whereby surgical wounds were left open to facilitate the development of infection. Throughout the time period, physicians reported successful treatment of cancer by exposing the tumor to infection including the report of French physician Dussosoy who covered an ulcerated breast carcinoma with gangrenous discharge soaked cloth, resulting in disappearance of tumor. Observations of a relationship between infection and cancer regression date back to at least the 18th century. More specifically, observations of an apparent relationship between erysipelas and remission of cancer predate Coley. For example, Anton Chekhov, in his capacity as a physician, recorded such a relationship in 1884. Coley started his investigations after the death of one of his first patients, Elizabeth Dashiell, from sarcoma. Dashiell was a close childhood friend of John D. Rockefeller Jr., who later indicated that her death was what first motivated his subsequent funding of cancer research. His initial attempts at deliberate infection were mixed, but in 1893 he began combining Streptococcus pyogenes and Serratia marcescens, based upon research from G. H. Roger indicating that this combination led to greater virulence. Coley published the results of his work as a case series, making it difficult to interpret them with confidence. According to the American Cancer Society, "more research would be needed to determine what benefit, if any, this therapy might have for people with cancer". The so called Coley's toxins were used against different types of cancer from the year 1893 through the year 1963. Within the preparation's first decade, it was changed from an unfiltered mixture of killed bacteria to a porcelain filtered mixture,
In the wake of the thalidomide controversy and the Kefauver Harris Amendment of 1962, Coley's toxins were assigned "new drug" status by the Food and Drug Administration (FDA), making it illegal to prescribe them outside of clinical trials. Since then, several small clinical trials have been conducted with mixed results. Coley's toxins were also produced by the small German pharmaceutical company Südmedica and sold under the trade name Vaccineurin. However, production ceased by 1990 because of a lack of re approval by German Federal Institute for Drugs and Medical Devices.
Обоснование
Предлагалось несколько обоснований механизма действия токсинов Коули.
Макрофаги
Одно из обоснований заключается в том, что макрофаги находятся либо в "режиме восстановления", способствуя росту рака, либо в "режиме защиты", уничтожая его. Однако макрофаги переходят в "режим защиты" только при наличии идентифицированного противника. Поскольку раковая ткань не распознается как противник (а воспринимается как нормальная ткань организма), возникает необходимость перевести больше макрофагов в "режим защиты" путем имитации инфекции. Имитированная инфекция вызывает настоящую лихорадку. В отличие от гипертермии, настоящая лихорадка означает не только повышение температуры тела, но и усиление активности иммунной системы. Таким образом, лихорадка рассматривается как необходимое условие для успешной терапии токсинами Коули.
Фактор некроза опухоли и интерлейкин
Один из агентов в токсине Коли, который считается биологически активным, – это липополисахарид, вызывающий повышение температуры тела. Считается, что возникающая лихорадка, вызванная липополисахаридом, повышает активность лимфоцитов и усиливает выработку фактора некроза опухоли (TNF). Однако, Tsung и Norton в журнале "Surgical Oncology" сообщили, что активным агентом, по их мнению, является интерлейкин 12, а не TNF.
Стрептокиназа
Другая гипотеза предполагает, что стрептокиназа (вырабатываемая убитыми бактериями вида Streptococcus pyogenes совместно с плазминогеном, полученным от пациента) является активным компонентом токсинов Коли. Подтверждением этой гипотезы служит тот факт, что стрептокиназа была связана с успешным лечением облитерирующего тромбангиита.
Германия
Некоторые врачи-специалисты в Германии применяют токсины Коли к пациентам. Они могут делать это законно, поскольку в Германии разрешено производство не одобренных лекарственных средств, хотя их нельзя продавать или распространять бесплатно. Врачи могут обращаться в специализированные лаборатории и изготавливать токсины Коли самостоятельно. Применение токсинов Коли возможно, поскольку в Германии существует "Therapiefreiheit" ("свобода терапии") – законное право врача выбирать и применять любое лечение, которое он считает целесообразным, исходя из своих медицинских знаний. Например, доктор Йозеф Исселс во второй половине 20-го века использовал ряд нетрадиционных и вызывающих споры методов лечения рака, включая токсины Коли. Этот вид терапии предлагается под названием "Fiebertherapie" (терапия лихорадки) или, точнее, "Aktive Fiebertherapie" (активная терапия лихорадки). Этот термин был введен Э. Гёрингом в 1985 году. Гипертермия или термотерапия – это не тот же вид лечения, хотя иногда их ошибочно называют "терапией лихорадки".
Профессиональная политика
Согласно статье в "Ортопедическом журнале штата Айова", медицинское сообщество выступало против токсинов Коули, несмотря на его сообщения о положительных результатах, поскольку его отчетам не доверяли. Холл (1997) всесторонне исследует этот вопрос; одним из аспектов его исследования является многолетняя и сложная взаимосвязь Джеймса Юинга и Уильяма Коули как коллег в одном и том же учреждении. Холл объясняет, что научно слабая сторона работы Коули – акцент на отдельных случаях, отсутствие стандартизированной формулы для приготовления токсинов, недостаток методологически строгих клинических испытаний и (как следствие) проблема низкой воспроизводимости – заставили многих ученых отвергнуть использование токсинов Коули как пустую болтовню. Хотя истина была сложнее, факт остается фактом: токсины так и не дошли до стадии безопасного и эффективного лекарственного средства, и сегодня их применение в качестве альтернативной медицины явно несостоятельно по той же причине, что и малариотерапия, учитывая современные знания в области молекулярной биологии, которых не было во времена первых попыток применения этих методов: даже если определенные виды иммунного вызова или иммуномодуляции способны вызывать желаемые иммунотерапевтические эффекты, эти примитивные методы стимуляции или модуляции недостаточно специфичны (недостаточно таргетированы), сопряжены с избыточными рисками и не дают стабильных результатов, чтобы принести пользу большинству пациентов, поскольку зависят от идиотипических молекулярных факторов (которые совершенно не понимались при разработке этих методов лечения и с которыми даже сегодня сложно справиться разработчикам иммунотерапии).
Больницы
Больница по специализированной хирургии, Уильям Б. Коули, главный хирург, 1925–1933.