Введение
Лечение и фармакотерапия распространенных инфекционных заболеваний
Методы лечения гриппа включают в себя широкий спектр лекарственных средств и терапевтических подходов, применяемых в ответ на заболевание гриппом. Лечение может быть направлено непосредственно на сам вирус гриппа, либо же оно может лишь облегчать симптомы заболевания, пока иммунная система организма борется с инфекцией и восстанавливается. Основными классами противовирусных препаратов, используемых для лечения гриппа, являются ингибиторы нейраминидазы, такие как занамивир и озельтамивир, ингибиторы полимерной кислотной эндонуклеазы, такие как балоксавир марбоксил, или ингибиторы вирусного белка M2, такие как амантадин и римантадин. Эти препараты могут снизить тяжесть симптомов при приеме вскоре после заражения, а также могут использоваться для уменьшения риска инфицирования. Однако появились штаммы вирусов, демонстрирующие лекарственную устойчивость к некоторым классам препаратов.
Интерфероны
Интерфероны являются факторами клеточной сигнализации, вырабатываемыми в ответ на вирусную инфекцию. Исследования по применению интерферонов для борьбы с гриппом начались в 1960-х годах в Советском Союзе и достигли кульминации в испытании, охватившем 14 000 участников в разгар пандемии Гонконгского гриппа 1969 года. У тех, кто получал интерферон в качестве профилактической меры, вероятность развития симптомов была более чем на 50% ниже, хотя были обнаружены признаки латентной инфекции. В этих ранних исследованиях лейкоциты, полученные из донорской крови, подвергались воздействию высокой дозы вируса болезни Ньюкасла, что стимулировало их к выработке интерферонов. Несмотря на широкое распространение интерферонной терапии в Советском Союзе, эффективность метода была поставлена под сомнение в США после того, как высокие дозы интерферона оказались неэффективными в клинических испытаниях. В исследовании 1969 года использовалось 256 единиц интерферона, в то время как в последующих исследованиях дозировка достигала 8,4 миллиона единиц. Позднее было предположено, что активность интерферона наиболее высока при низких концентрациях. Планируется проведение испытаний фазы III в Австралии в 2010 году, а предварительные испытания в США – в конце 2009 года. Интерфероны также изучались в качестве адъювантов для повышения эффективности вакцин против гриппа. Эта работа основывалась на экспериментах на мышах, которые показали, что интерфероны I типа могут усиливать эффективность вакцин против гриппа у мышей. Однако клиническое исследование 2008 года показало, что пероральный прием интерферона альфа пожилыми пациентами фактически снижал их иммунный ответ на вакцину против гриппа. Viferon – это суппозиторий, содержащий (непегилированный) интерферон альфа-2b, аскорбиновую кислоту (витамин C) и токоферол (витамин E), который, согласно двум небольшим исследованиям, был столь же эффективен, как и арбидол. Другой препарат, содержащий интерферон альфа-2b, – "Grippferon" в виде назальных капель – используется для лечения и экстренной профилактики гриппа и простуды. Его производители обратились в ВОЗ с просьбой рассмотреть возможность его применения против птичьего гриппа и гриппа H1N1 09 (свиного гриппа), заявив, что препарат успешно применялся в России в течение восьми лет, но "медицинское сообщество в Европе и США не осведомлено об этом лекарстве".
Устойчивость к лекарственным средствам
Вирусы гриппа могут проявлять устойчивость к противовирусным препаратам. Подобно развитию устойчивости бактерий к антибиотикам, это может быть результатом чрезмерного использования этих препаратов. Например, исследование, опубликованное в июньском номере журнала Nature Biotechnology, подчеркнуло острую необходимость увеличения запасов осельтамивира (Tamiflu) дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир (Relenza), основываясь на оценке эффективности этих препаратов в сценарии, при котором нейраминидаза (NA) вируса H1N1 «свиного гриппа» 2009 года приобретет мутацию, обеспечивающую устойчивость к тамифлю (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в сезонных штаммах H1N1. Другой пример – лечение амантадинами может привести к быстрому появлению устойчивых вирусов, и чрезмерное использование этих препаратов, вероятно, способствовало распространению устойчивости. В частности, высокий уровень устойчивости может быть связан с легкой доступностью амантадинов в качестве безрецептурных средств от простуды в таких странах, как Китай и Россия, а также с их использованием для предотвращения вспышек гриппа у сельскохозяйственной птицы. С другой стороны, некоторые штаммы, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы, появились и распространились даже при незначительном использовании соответствующих препаратов, и частота появления лекарственно-устойчивых штаммов слабо коррелирует с уровнем использования этих препаратов. Однако лабораторные исследования показали, что использование неоптимальных доз этих препаратов в качестве профилактической меры может способствовать развитию лекарственной устойчивости.
Не указанное в инструкции использование других лекарственных средств
Несколько дженериковых лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту, могут оказаться полезными для лечения потенциальной вспышки птичьего гриппа H5N1, включая статины, фибраты и хлорохин.
Пищевые добавки и травяные лекарственные средства
Недоедание может снизить способность организма противостоять инфекциям и является распространенной причиной иммунодефицита в развивающихся странах. Например, в исследовании, проведенном в Эквадоре, было выявлено, что у пожилых людей часто встречаются дефициты микронутриентов, особенно витамина С, витамина D, витамина B6, витамина B12, фолиевой кислоты и цинка, которые, как считается, ослабляют иммунную систему или вызывают анемию, тем самым повышая риск развития респираторных инфекций, таких как грипп. Сезонные колебания воздействия солнечного света, необходимого для синтеза витамина D в организме, были предложены в качестве одного из факторов, объясняющих сезонность гриппа. Мета-анализ 13 исследований показал некоторую поддержку адъювантной терапии витамином D при гриппе, но призвал к проведению более строгих клинических испытаний для окончательного разрешения этого вопроса. Недавний обзор, посвященный растительным и альтернативным средствам лечения гриппа, содержит данные, свидетельствующие о том, что N-ацетилцистеин, бузина, или комбинация Eleutherococcus senticosus и Andrographis paniculata могут помочь сократить продолжительность инфекции гриппом. В статье также приводятся более ограниченные доказательства, включая исследования на животных или in vitro, которые указывают на возможную пользу витамина С, DHEA, сывороточного белка с высоким содержанием лактоферрина, видов Echinacea, Panax quinquefolium, арабногалактанов Larix occidentalis, эленоловой кислоты (компонента экстракта оливковых листьев), Astragalus membranaceus и Isatis tinctoria или Isatis indigotica. Другой обзор оценил качество доказательств эффективности альтернативных методов лечения гриппа и пришел к выводу, что "нет убедительных доказательств" эффективности какого-либо из этих методов, а имеющиеся данные по этим продуктам особенно слабы, при этом исследования в этой области страдают от множества недостатков, таких как малый размер выборки, плохой дизайн и отсутствие тестирования на побочные эффекты.
N-ацетилцистеин
Активность N-ацетилцистеина (NAC) в отношении гриппа была впервые предложена в 1966 году. В 1997 году рандомизированное клиническое исследование показало, что у добровольцев, принимавших 1,2 грамма N-ацетилцистеина ежедневно в течение шести месяцев, вероятность заражения гриппом была сопоставима с таковой у принимавших плацебо, однако клинические симптомы наблюдались лишь у 25% из них, в то время как в контрольной группе – у 67%. Авторы заключили, что устойчивость к симптомам гриппа связана со сдвигом в клеточном иммунитете от анергии к нормоэргии, что оценивалось по степени кожной реактивности на семь распространенных антигенов, таких как столбняк и Candida albicans. Ряд исследований на животных показали, что при использовании мышиной модели летальной инфекции высокой дозой гриппа, пероральное введение N-ацетилцистеина в дозе 1 грамм на килограмм массы тела ежедневно повышало выживаемость, как при монотерапии, так и в комбинации с противовирусными препаратами рибавирином или озельтамивиром. Было показано, что NAC блокирует или снижает цитопатический эффект в макрофагах, инфицированных вирусом гриппа, уменьшает фрагментацию ДНК (апоптоз) в клетках почек собак, инфицированных гриппом лошадей, и снижает продукцию RANTES в культивированных клетках дыхательных путей в ответ на вирус гриппа на 18%. Данное соединение было предложено для лечения гриппа.
Брянная
В некоторых новостных сообщениях упоминалось об использовании экстракта бузины чёрной (Sambucus nigra) в качестве потенциальной меры профилактики пандемии гриппа 2009 года. Сообщалось, что препарат сокращает продолжительность симптомов гриппа, повышая уровень цитокинов. Однако применение препарата было названо "неосторожным" в случаях, когда штамм гриппа вызывает смерть здоровых взрослых из-за цитокинового шторма, приводящего к первичной вирусной пневмонии. Производитель указывает на отсутствие доказательств рисков, связанных с цитокинами, но обозначает продукт лишь как антиоксидант и пищевую добавку.
"Кан Чжан"
В журнале "Журнал фитотерапии" сообщалось, что смесь Eleutherococcus senticosus ("сибирский женьшень") и Andrographis paniculata, продаваемая под торговым названием Kan Jang, продемонстрировала более высокую эффективность, чем амантадин, в снижении продолжительности болезни и частоты осложнений, связанных с гриппом, в пилотном исследовании, проведенном в Волгограде в 2003 году на 71 пациенте. До этого было показано, что экстракт Eleutherococcus senticosus подавляет репликацию РНК-вирусов, но не ДНК-вирусов, в условиях in vitro. Среди девяти протестированных китайских лекарственных трав Andrographis paniculata оказалась наиболее эффективной в ингибировании секреции RANTES инфицированными вирусом гриппа H1N1 клетками в клеточной культуре, с IC50 для этанольного экстракта в 1,2 миллиграмма на литр.
Зеленый чай
Высокое потребление зеленого чая (в частности, катехинов и теанина, содержащихся в чайных продуктах) коррелирует со снижением риска заражения гриппом, а также оказывает противовирусное действие на типы А и В. В частности, высокие уровни эпигаллокатехин галлата, эпикатехин галлата и эпигаллокатехина, содержащиеся в зеленом чае, были обнаружены как ингибиторы репликации вируса гриппа. Кроме того, предполагается, что местное применение может обладать слабым дезинфицирующим эффектом. Регулярное употребление зеленого чая связано с усилением иммунного ответа на инфекцию за счет повышения функции Т-клеток.
Перелитые антитела
Альтернативой вакцинации, использовавшейся во время пандемии гриппа 1918 года, было прямое переливание крови, плазмы или сыворотки от выздоровевших пациентов. Несмотря на то, что медицинские эксперименты того времени не обладали некоторыми процедурными усовершенствованиями, восемь публикаций с 1918 по 1925 год сообщали, что данное лечение могло примерно вдвое снизить смертность среди госпитализированных пациентов с тяжелой формой заболевания, при среднем уровне смертности 37% в группе без лечения. Молозиво крупного рогатого скота также может служить источником антител для некоторых целей.
Культура T-лимфоцитов ex vivo
Человеческие Т-лимфоциты можно культивировать in vitro, используя частицы, несущие специфические антигены для активации клеток и стимуляции их роста. Были получены клональные популяции CD8+ цитотоксических Т-клеток, экспрессирующих Т-клеточные рецепторы, специфичные к вирусу гриппа. Они действуют аналогично антителам, но постоянно связаны с этими клетками. (См. клеточный иммунитет). Высокие концентрации N-ацетилцистеина использовались для усиления роста этих клеток. Данный метод пока находится на ранней стадии исследований.