Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
β-ситостерол (бета-ситостерол) – одно из нескольких фитостеролов (растительных стеролов), имеющих химическую структуру, сходную со структурой холестерина. Это белый, воскообразный порошок с характерным запахом, являющийся одним из компонентов пищевой добавки E499. Фитостеролы гидрофобны и растворимы в спиртах.
β sitosterol (beta sitosterol) is one of several phytosterols (plant sterols) with chemical structures similar to that of cholesterol. It is a white, waxy powder with a characteristic odor, and is one of the components of the food additive E499. Phytosterols are hydrophobic and soluble in alcohols.
Природные явления и пища
Бета-ситостерол широко распространен в растительном мире. Он содержится в растительных маслах, орехах, авокадо и продуктах их переработки, таких как салатные заправки. Olavius algarvensis, вид морских кольчатых червей, преимущественно включает ситостерол в состав своих клеточных мембран вместо холестерина, хотя холестерин также присутствует в этих мембранах.
β sitosterol is widely distributed in the plant kingdom. It is found in vegetable oil, nuts, avocados, and derived prepared foods such as salad dressings. Olavius algarvensis, a species of marine annelid, predominantly incorporate sitosterol into their cell membranes instead of cholesterol, though cholesterol is also present in said membranes.
Исследования на людях
В настоящее время изучается потенциал β-ситостерола в снижении симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и уровня холестерина в крови.
β sitosterol is being studied for its potential to reduce benign prostatic hyperplasia (BPH) and blood cholesterol levels.
Генетическое заболевание
В то время как растительные стеролы обычно полезны, существует редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание – фитостеролемия, вызывающее избыточное всасывание фитостеролов.
While plant sterols are usually beneficial, there is a rare autosomal recessive genetic disorder phytosterolemia which causes over absorption of phytosterols.
Прекурсор анаболического стероида болденона
Будучи стероидом, β-ситостерол является предшественником анаболического стероида болденона. Болденон-ундециленат обычно используется в ветеринарной медицине для стимуляции роста крупного рогатого скота, но также является одним из наиболее часто используемых анаболических стероидов в спорте. Это вызвало подозрение, что некоторые спортсмены, дающие положительный результат на болденон-ундециленат, на самом деле не употребляли сам гормон, а потребляли продукты, богатые β-ситостеролом.
Being a steroid, β sitosterol is a precursor of anabolic steroid boldenone. Boldenone undecylenate is commonly used in veterinary medicine to induce growth in cattle but it is also one of the most commonly abused anabolic steroids in sports. This led to suspicion that some athletes testing positive on boldenone undecylenate did not actually abuse the hormone itself but consumed food rich in β sitosterol.
Химическая инженерия
Использование ситостерола в качестве химического промежуточного продукта на протяжении многих лет было ограничено из-за отсутствия реакционноспособного центра в боковой цепи, позволяющего её отщепить. Интенсивные исследования, проведённые во многих лабораториях, в конечном итоге привели к обнаружению микроорганизма Pseudomonas, эффективно осуществляющего эту трансформацию. Ферментация расщепляет всю алифатическую боковую цепь в положении 17, образуя смесь 17-кетопродуктов, включая дегидроэпиандростерон.
The use of sitosterol as a chemical intermediate was for many years limited due to the lack of a chemical point of attack on the side chain that would permit its removal. Extensive efforts on the part of many laboratories eventually led to the discovery of a pseudomonas microbe that efficiently effected that transformation. Fermentation digests the entire aliphatic side chain at carbon 17 to afford a mixture of 17 keto products including dehydroepiandrosterone.
Синтез
Полный синтез β-ситостерола не был осуществлен. Однако β-ситостерол был синтезирован из стигмастерола 1, что включает специфическое гидрирование боковой цепи стигмастерола. Первая стадия синтеза приводит к образованию стигмастерол-тозилата 2 из стигмастерола 1 (чистота 95%) с использованием p-TsCl, DMAP и пиридина (выход 90%). Затем тозилат 2 подвергается сольволизу при обработке пиридином и безводным MeOH, что дает соотношение 5:1 изомера стигмастеролметилового эфира 3 (выход 74%) к стигмастеролметиловому эфиру 4, который впоследствии удаляется с помощью хроматографии. Стадия гидрирования в ранее предложенном синтезе включала катализатор Pd/C и растворитель этилацетат. Однако, из-за изомеризации при гидролизе, были протестированы другие катализаторы, такие как PtO2, и растворители, такие как этанол. Использование другого катализатора не привело к существенным изменениям. Однако этанол предотвратил изомеризацию и образование неустановленной примеси, что позволило получить соединение 5. Последняя стадия синтеза – депротекция двойной связи в β-кольце соединения 5 с использованием p-TsOH, водного диоксана и нагревания (80 °C) для получения β-ситостерола 6. Суммарный выход для двух последних стадий составил 55%, а общий выход для синтеза – 37%.
Total synthesis of β sitosterol has not been achieved. However, β sitosterol has been synthesized from stigmasterol 1, which involves a specific hydrogenation of the side chain of stigmasterol. The first step in the synthesis forms stigmasterol tosylate 2 from stigmasterol 1 (95% purity) using p TsCl, DMAP, and pyridine (90% yield). The tosylate 2 then undergoes solvolysis as it is treated with pyridine and anhydrous MeOH to give a 5:1 ratio of i stigmasterol methyl ether 3 (74% yield) to stigmasterol methyl ether 4, which is subsequently removed by chromatography. The hydrogenation step of a previously proposed synthesis involved the catalyst Pd/C and the solvent ethyl acetate. However, due to isomerisation during hydrolysis, other catalysts, such as PtO2, and solvents, such as ethanol, were tested. There was little change with the use of a different catalyst. Ethanol, however, prevented isomerisation and the formation of the unidentified impurity to give compound 5. The last step of the synthesis is deprotection of the β ring double bond of 5 with p TsOH, aqueous dioxane, and heat (80 °C) to yield β sitosterol 6. The cumulative yield for the final two steps was 55%, and the total yield for the synthesis was 37%.
Биосинтез
Регулирование биосинтеза как стеролов, так и некоторых специфических липидов происходит во время мембранного биогенеза. По данным анализа изотопного мечения 13C установлено, что в образовании β-ситостерола участвуют как мевалонатный, так и дезоксиксилюлозный пути. Точный механизм образования β-ситостерола варьируется в зависимости от организма, но обычно β-ситостерол образуется из циклоартенола. Биосинтез циклоартенола начинается с формирования фарнезилдифосфата (FPP) из одной молекулы изопентенилдифосфата (IPP) и двух молекул диметилаллилдифосфата (DMAPP). Затем две молекулы FPP соединяются «хвост к хвосту», образуя сквален, тритерпен. Сквален, посредством реакции циклизации с 2,3-оксидоскваленом 6 в качестве промежуточного соединения, образует циклоартенол. Двойная связь циклоартенола (соединение 7 на диаграмме) метилируется SAM с образованием карбокатиона, который претерпевает перенос гидрида и теряет протон, образуя соединение с метиленовой боковой цепью. Оба этих этапа катализируются стерольным C24-метилтрансферазой (этап E1 на диаграмме). Соединение 8 затем катализируется стерольным C4-деметилазой (E2) и теряет метильную группу, образуя циклоукаленол. После этого циклопропановое кольцо раскрывается под действием циклоукаленол-циклоизомеразы (E3) с образованием соединения 10. Соединение 10 теряет метильную группу и подвергается аллильной изомеризации с образованием грамистерола 11. Этот этап катализируется стерольным C14-деметилазой (E4), стерольным Δ14-редуктазой (E5) и стерольным Δ8 Δ7-изомеразой (E6). Последняя метильная группа удаляется стерольной деметилазой (E7) с образованием эпистерола 12. Эпистерол 12 метилируется SAM с образованием второго карбокатиона, который теряет протон, образуя соединение 13. Этот этап катализируется 24-метиленэстерол C-метилтрансферазой (E8). Соединение 13 затем подвергается восстановлению NADPH и модификациям в β-кольце с образованием β-ситостерола. У некоторых животных описан альтернативный путь синтеза фитостеролов, ключевым ферментом в котором является стерольметилтрансфераза (SMT).
The regulation of the biosynthesis of both sterols and some specific lipids occurs during membrane biogenesis. Through 13C labeling patterns, it has been determined that both the mevalonate and deoxyxylulose pathways are involved in the formation of β sitosterol. The precise mechanism of β sitosterol formation varies according to the organism, but is generally found to come from cycloartenol. The biosynthesis of cycloartenol begins as one molecule of isopentenyl diphosphate (IPP) and two molecules of dimethylallyl diphosphate (DMAPP) form farnesyl diphosphate (FPP). Two molecules of FPP are then joined tail to tail to yield squalene, a triterpene. Squalene, through a cyclization reaction with 2,3 oxidosqualene 6 as an intermediate forms cycloartenol. The double bond of cycloartenol (compound 7 in diagram) is methylated by SAM to give a carbocation that undergoes a hydride shift and loses a proton to yield a compound with a methylene side chain. Both of these steps are catalyzed by sterol C 24 methyltransferase (Step E1 in diagram). Compound 8 is then catalyzed by sterol C 4 demethylase (E2) and loses a methyl group to produce cycloeucalenol. Subsequent to this, the cyclopropane ring is opened with cycloeucalenol cycloisomerase (E3) to form 10. Compound 10 loses a methyl group and undergoes an allylic isomerization to form gramisterol 11. This step is catalyzed by sterol C 14 demethylase (E4), sterol Δ14 reductase (E5), and sterol Δ8 Δ7 isomerase (E6). The last methyl group is removed by sterol demethylase (E7) to form episterol 12. Episterol 12 is methylated by SAM to produce a second carbocation, which loses a proton to yield 13. This step is catalyzed by 24 methylenesterol C methyltransferase (E8). Compound 13 now undergoes reduction by NADPH and modifications in the β ring to form β sitosterol. An alternative pathway is described for phytosterol synthesis in some animals, a key enzyme responsible is the sterolmethyltransferase (SMT).