Миастения гравис: аутоиммунное заболевание мышц.

Введение

Автоиммунное заболевание, приводящее к слабости скелетных мышц.

Миастения гравис – это аутоиммунное заболевание нервно-мышечного соединения, возникающее в результате действия антител, блокирующих или разрушающих никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (AChR) в месте соединения нерва и мышцы. Редко, наследственный генетический дефект нервно-мышечного соединения приводит к аналогичному состоянию, известному как врожденная миастения. У младенцев, рожденных от матерей с миастенией, могут наблюдаться симптомы в течение первых нескольких месяцев жизни, известные как неонатальная миастения. Миастения гравис поражает от 50 до 200 человек на миллион населения. Ежегодно выявляется от 3 до 30 новых случаев заболевания на миллион человек. Чаще всего миастения гравис встречается у женщин моложе 40 лет и у мужчин старше 60 лет. У детей это заболевание встречается редко.

Признаки и симптомы

Первоначальный, главный симптом миастении гравис – безболезненная слабость определенных мышц, а не усталость. Мышечная слабость прогрессивно усиливается (наступает утомление) при физической нагрузке и уменьшается после отдыха. Как правило, слабость и утомляемость становятся более выраженными к концу дня. Миастения гравис обычно начинается со слабости глазных мышц; затем может прогрессировать до более тяжелой генерализованной формы, характеризующейся слабостью в конечностях или мышцах, отвечающих за основные жизненные функции.

Глаза

Примерно у двух третей пациентов первым симптомом МГ является нарушение функции мышц вокруг глаз. Также может наблюдаться отрыгивание пищи и жидкости в нос вместо проглатывания по горлу (недостаточность велофарингеального сфинктера) или изменение тембра голоса, придающее ему носовой оттенок. При миастеническом кризе происходит паралич дыхательных мышц, требующий искусственной вентиляции легких для поддержания жизни. Кризисы могут быть спровоцированы различными биологическими факторами стресса, такими как инфекция, лихорадка, побочная реакция на лекарственные препараты или эмоциональный стресс. Другие, менее распространенные антитела обнаруживаются к белкам LRP4, агрину и титину. Гаплотипы генов главного комплекса гистосовместимости человека связаны с повышенной восприимчивостью к миастении гравис и другим аутоиммунным заболеваниям. У родственников пациентов с миастенией гравис чаще встречаются другие иммунные нарушения. Клетки тимуса являются частью иммунной системы организма. У пациентов с миастенией гравис тимус увеличен и имеет аномальную структуру. В нем иногда обнаруживаются скопления иммунных клеток, свидетельствующие о лимфоидной гиперплазии, и тимус может давать иммунным клеткам неверные сигналы.

Во время беременности

У беременных женщин, у которых уже диагностирована миастения гравис (МГ), в трети случаев наблюдается обострение симптомов, которое обычно происходит в первом триместре беременности. Признаки и симптомы у беременных матерей, как правило, улучшаются во втором и третьем триместрах. У некоторых матерей может наступить полная ремиссия. Иммуносупрессивная терапия должна поддерживаться на протяжении всей беременности, поскольку это снижает риск развития мышечной слабости у новорожденного и контролирует миастению матери. Ребенок с транзиторной неонатальной миастенией (ТНМ) обычно хорошо реагирует на ингибиторы ацетилхолинестеразы, и состояние, как правило, проходит в течение трех недель по мере снижения уровня антител, и обычно не вызывает осложнений. Транзиторная неонатальная миастения встречается у 10–15% детей, рожденных от матерей, страдающих этим заболеванием, и исчезает через несколько недель. Врожденная миастения – самая редкая форма, возникающая при наличии генов от обоих родителей. Ювенильная миастения гравис наиболее распространена среди девочек. Врожденные миастении вызывают мышечную слабость и утомляемость, сходные с таковыми при МГ. Признаки врожденной миастении обычно проявляются в первые годы детства, хотя могут быть не выявлены до взрослого возраста.

Физическое обследование

Во время физического осмотра для выявления миастении гравис врач может попросить пациента выполнять повторяющиеся движения. Например, врач может попросить посмотреть на фиксированную точку в течение 30 секунд и расслабить мышцы лба, поскольку у человека с миастенией гравис и птозом век может непроизвольно задействованы мышцы лба для компенсации слабости век. В определенных ситуациях проводится тестирование на синдром Ламберта-Итона.

Электродиагностика

Мышечные волокна у людей с миастенией гравис легко утомляются, что может быть выявлено с помощью теста повторной нервной стимуляции. В электромиографии отдельных мышечных волокон, которая считается наиболее чувствительным (хотя и не самым специфичным) тестом для миастении гравис,

Испытание на льду

Применение льда на 2–5 минут к мышцам, по данным исследований, обладает чувствительностью 76,9% и специфичностью 98,3% при выявлении МГ. Считается, что понижение температуры ингибирует ацетилхолинестеразу, что и лежит в основе данного диагностического теста. Обычно его проводят на веках при птозе, и результат считается положительным, если после снятия льда наблюдается подъем века на ≥2 мм.

Эдрофониумный тест

Для этого теста требуется внутривенное введение хлорида эдрофония или неостигмина – препаратов, блокирующих распад ацетилхолина под действием холинэстеразы (ингибиторы ацетилхолинэстеразы). В настоящее время этот тест обычно не проводится, поскольку его применение может вызвать угрожающую жизни брадикардию (замедление сердечного ритма), требующую немедленной неотложной медицинской помощи. Производство эдрофония было прекращено в 2008 году. Также может быть выполнена МРТ головного мозга и орбиты для исключения компрессионных и воспалительных поражений черепных нервов и глазодвигательных мышц.

Тест на легочную функцию

Принудительную жизненную ёмкость можно контролировать через определенные промежутки времени для выявления нарастающей мышечной слабости. В острой фазе отрицательное инспираторное давление может использоваться для оценки адекватности вентиляции; эта процедура проводится пациентам с миастенией.

Дифференциальные диагнозы

Слабость мышц, усиливающаяся при активности (аномальная мышечная утомляемость) при миастении гравис, является симптомом, общим для других нейромышечных заболеваний. Большинство метаболических миопатий, таких как болезнь МакАрдаля (GSD V), проявляются аномальной мышечной утомляемостью, а не фиксированной мышечной слабостью. Также, как и при миастении гравис, небольшая часть пациентов с болезнью МакАрдаля имеет сопутствующий птоз (опущение верхнего века). Поздняя форма GSD II (болезнь Помпе) и GSD XV также характеризуются мышечной слабостью или утомляемостью с сопутствующими птозом и офтальмоплегией, как и многие митохондриальные миопатии. Другие заболевания, включающие аномальную мышечную утомляемость (которая может описываться как мышечная слабость, вызванная физической нагрузкой, обратимая мышечная слабость или мышечная слабость, уменьшающаяся в покое), включают: эндокринные миопатии (например, синдром Хоффмана), тубулярно-агрегатную миопатию (ТАМ), ишемию (например, перемежающуюся хромоту, синдром сдавления подколенной артерии и хроническую венозную недостаточность) и недостаточное питание или заболевания, нарушающие всасывание, приводящие к дефициту витамина D (остеомалическая миопатия). Хотя пояснично-конечностные мышечные дистрофии (LGMD) проявляются фиксированной мышечной слабостью, LGMDR8 также включает мышечную утомляемость, как и некоторые дистрогликопатии пояснично-конечностной мышечной дистрофии, такие как MDDGC3 (также известные как LGMDR15 и LGMD2O). Миофибриллярная миопатия 10, дефицит диметилглициндегидрогеназы, дефект переносчика лактата эритроцитов и миопатия с миалгией, повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови с эпизодическим рабдомиолизом или без него (MMCKR) также включают мышечную утомляемость. Эпизодическая мышечная слабость, связанная с Х-хромосомой (EMWX), проявляется общей мышечной слабостью, птозом и колебаниями силы. У некоторых пациентов была выявлена утомляемость, фенотип которой имеет признаки, сопоставимые с врожденными миастеническими синдромами и каналопатиями. Признаки и симптомы миастении, проявляющиеся с младенчества или детства, могут быть одним из врожденных миастенических синдромов, которые могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время известно более двух десятков типов врожденных миастенических синдромов. Лимб-поясная миастения гравис – это отдельное состояние, отличающееся от миастении гравис. Это аутоиммунное заболевание, возникающее у взрослых, поражающее нервно-мышечное соединение. Однако оно не сопровождается нарушениями зрения и связано с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото и тимома. Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) – это аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечное соединение, либо как паранеопластический синдром (обычно у пожилых пациентов), либо в сочетании с нераковым первичным аутоиммунным заболеванием (обычно у молодых пациентов). Обычно проявляется слабостью нижних конечностей и утомляемостью, возникающей при физической нагрузке, хотя могут быть затронуты и верхние конечности и глаза. Симптом Ламберта – это необычное усиление силы хвата после максимального сжатия руки в течение 2-3 секунд.

The muscle weakness that worsens with activity (abnormal muscle fatigue) in myasthenia gravis is a symptom shared by other neuromuscular diseases. Most of the metabolic myopathies, such as McArdle disease (GSD V), have abnormal muscle fatigue rather than fixed muscle weakness. Also, like myasthenia gravis, A small minority of patients with McArdle disease also have the comorbidity of ptosis (drooping upper eyelid). Late onset GSD II (Pompe disease) and GSD XV also have muscle weakness or fatigue with comorbidities of ptosis and ophthalmoplegia; as do many of the mitochondrial myopathies. Other diseases that involve abnormal muscle fatigue (which may be described as exercise induced muscle weakness, reversible muscle weakness, or muscle weakness that improves with rest) include: endocrine myopathies (such as Hoffman syndrome), Tubular aggregate myopathy (TAM), ischemia (such as intermittent claudication, popliteal artery entrapment syndrome, and chronic venous insufficiency), and poor diet or malabsorption diseases that lead to vitamin D deficiency (osteomalic myopathy). Although limb girdle muscular dystrophies (LGMDs) involve fixed muscle weakness, LGMDR8 also involves muscle fatigue; as do some limb girdle muscular dystrophy dystroglycanopathies such as MDDGC3 (a. k. a. LGMDR15 and LGMD2O). Myofibrillar myopathy 10, dimethylglycine dehydrogenase deficiency, erythrocyte lactate transporter defect, and myopathy with myalgia, increased serum creatine kinase, with or without episodic rhabdomyolysis (MMCKR) also include muscle fatigue. X linked episodic muscle weakness (EMWX) includes general muscle weakness, ptosis, and fluctuations in strength. In some individuals, fatiguability was demonstrable, the phenotype having features comparable to congenital myasthenic syndromes and channelopathies. Signs and symptoms of myasthenia presenting from infancy or childhood may be one of the congenital myasthenic syndromes, which can be inherited in either an autosomal dominant or recessive manner. There are currently over two dozen types of congenital myasthenic syndromes. Limb–girdle myasthenia gravis is a distinct condition from myasthenia gravis. It is an adult onset, autoimmune condition affecting the neuromuscular junction. However, it lacks eye abnormalities and is associated with autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, and thymoma. Lambert–Eaton myasthenic syndrome (LEMS) is an autoimmune condition that attacks the neuromuscular junction, either as a paraneoplastic syndrome (typically older patients) or associated with a non cancerous primary autoimmune condition (typically younger patients). It usually involves lower limb weakness and exercise induced fatiguability, although the upper limbs and eyes may also be involved. Lambert's sign is the unusual improvement of grip strength that follows after squeezing the hand at maximum intensity for 2 3 seconds.

Управление

Лечение включает медикаментозную терапию и/или хирургическое вмешательство. Медикаментозная терапия в основном состоит из ингибиторов ацетилхолинестеразы для непосредственного улучшения функции мышц и иммуносупрессоров для уменьшения аутоиммунного процесса. Тимектомия является хирургическим методом лечения миастении.

Лекарства

Ухудшение может наступить при приеме таких препаратов, как фторхинолоны, аминогликозиды и магний. Примерно у 10% пациентов с генерализованной миастенией гравис (МГ) отмечается устойчивость к лечению. Автологичная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ГСКТ) иногда применяется при тяжелой, рефрактерной к терапии МГ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ГСКТ может быть эффективным терапевтическим методом в тщательно подобранных случаях. Эфгартигимод альфа (Vyvgart) был одобрен для медицинского применения в США в декабре 2021 года. Эфгартигимод альфа/гиалуронидаза (Vyvgart Hytrulo) был одобрен для медицинского применения в США в июне 2023 года. Розаноликсизумаб (Rystiggo) был одобрен для медицинского применения в США в июне 2023 года.

Ингибиторы ацетилхолинестеразы

Ингибиторы ацетилхолинестеразы могут обеспечить симптоматическое облегчение, но не всегда полностью устраняют слабость при миастении. Хотя они могут не устранить все симптомы миастении, они все же могут позволить человеку выполнять обычные повседневные действия. Пиридостигмин – препарат относительно пролонгированного действия (по сравнению с другими холинергическими агонистами), с периодом полувыведения около четырех часов и относительно небольшим количеством побочных эффектов. Обычно его отменяют пациентам, находящимся на искусственной вентиляции легких, поскольку он известен своим свойством увеличивать выработку слюны. или азатиоприном.

Хирургические операции

Поскольку тимомы выявляются у 10% пациентов с миастенией гравис, им часто назначают рентген грудной клетки и компьютерную томографию для оценки необходимости хирургического удаления тимуса и возможной злокачественной ткани. Однако рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в 2016 году, показало определенные преимущества.

Физические меры

Людям с миастенией гравис следует разъяснять изменчивый характер их симптомов, включая слабость и утомляемость, возникающую при физической нагрузке. Участие в физических упражнениях следует поощрять, предусматривая частые перерывы для отдыха.

Медицинская визуализация

У людей с миастенией гравис более ранние формы йодированных контрастных веществ, применяемых для медицинской визуализации, приводили к повышенному риску обострения заболевания, однако современные формы не связаны с немедленным повышением этого риска.

Прогноз

Прогноз для людей с МГ, как правило, благоприятный, равно как и качество жизни, при условии получения адекватного лечения. Наблюдение за пациентом с МГ крайне важно, поскольку у не менее 20% диагностированных в течение двух лет после постановки диагноза развивается миастенический криз, требующий немедленного медицинского вмешательства. В Соединенном Королевстве ежегодно регистрируется около 15 случаев МГ на 100 000 населения. Термин "миастения гравис псевдопаралитическая" был предложен в 1895 году немецким врачом Джолли. В последнее время проводятся исследования ингибиторов C5 в качестве потенциального метода лечения, поскольку они безопасны и применяются при терапии других заболеваний. В лабораторных условиях МГ в основном изучается на модельных организмах, таких как грызуны. Кроме того, в 2015 году ученые разработали функциональное in vitro исследование нейромышечного соединения, полностью состоящее из человеческих клеток – эмбриональных стволовых и соматических мышечных стволовых клеток. После добавления патогенных антител к ацетилхолиновому рецептору и активации системы комплемента, данная нейромускульная кокультура демонстрирует симптомы, такие как снижение силы мышечных сокращений.