Введение
Омега-окисление (ω-окисление) - процесс метаболизма жирных кислот у некоторых видов животных. Это альтернативный путь к бета-окислению, который, вместо того, чтобы включать β углерод, включает в себя окисление ω углерода (углерода, наиболее удаленного от карбоксильной группы жирной кислоты). Процесс обычно является незначительным катаболическим путем для среднецепочечных жирных кислот (10-12 атомов углерода), но становится более важным, когда β-окисление является неисправным. У позвоночных ферменты для ω-окисления находятся в гладкой ER клеток печени и почек, а не в митохондриях, как при β-окислении. Шаги процесса следующие: Тип реакции Описание фермента Реакция Гидроксилирование смешанная функция оксидазы Первый шаг вводит гидроксильную группу на ω углерод. Кислород для группы поступает из молекулярного кислорода в сложной реакции, проводимой некоторыми членами подсемейств CYP4A и CYP4F, а именно CYP4A11, CYP4F2 и CYP4F3 или двумя другими ферментами CYP450, CYP2U1 и CYP4Z1, которые включают цитохром P450 и донор электронов NADPH (см. цитохром P450 омега гидроксилаза). Окисление алкогольной дегидрогеназы Следующим шагом является окисление гидроксильной группы до альдегида NAD+. Окисление альдегид дегидрогеназы Третий этап - окисление альдегидной группы на карбоновую кислоту NAD+. Продукт этого этапа - жирная кислота с карбоксильной группой на каждом конце. После этих трех этапов любой конец жирной кислоты может быть присоединен к коферменту А. Молекула может затем войти в митохондрию и подвергнуться β-окислению. Конечные продукты после последовательных окислений включают в себя янтарную кислоту, которая может входить в цикл лимонной кислоты, и адипиновую кислоту. Первый этап ω-окисления, т.е. добавление гидрокси-остатка к омега-углероду коротких, средних и длинных ненасыщенных или насыщенных жирных кислот, может служить для получения или инактивации сигнальных молекул. У человека подмножество микросомных связанных ω гидроксилазов цитохрома P450 (CYP450) (называемых цитохромными P450 омега гидроксилазами) метаболизирует арахидоновую кислоту (также известную как эйкозатетраеновая кислота) до 20 гидрокси- иокозатетраеновой кислоты (20 HETE). 20 ГЭТЭ обладает широким спектром действий в системах животных и клеточных моделей, например, он сужает кровеносные сосуды, изменяет реабсорбцию солей и воды почками и способствует росту раковых клеток; генетические исследования на людях показывают, что 20 ГЭТЭ способствует гипертонии, инфаркту миокарда и инсульту (см. 20 Гидроксиэикозаттераеновую кислоту). Среди суперсемейства CYP450 представители подсемейств CYP4A и CYP4F, а именно CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3, считаются преобладающими ферментами цитохрома P450, ответственными в большинстве тканей за образование HETE. CYP2U1 и CYP4Z1 способствуют выработке HETE в более ограниченном диапазоне тканей. Цитохромные ω- оксидазы, включая принадлежащие к подсемействам CYP4A и CYP4F, а также CYPU21, также гидроксилируют ω и тем самым снижают активность различных метаболитов жирных кислот арахидоновой кислоты, включая LTB4, 5 HETE, 5 oxo- эйкозатетраеновой кислоты, 12 HETE и несколько простагландинов, которые участвуют в регуляции различных воспалительных, сосудистых и других реакций у животных и человека. Эта индуцированная гидроксиляцией инактивация может лежать в основе предполагаемой роли цитохромов в подавлении воспалительных реакций и сообщений об ассоциации некоторых однонуклеотидных вариантов CYP4F2 и CYP4F3 с болезнью Крона у человека и целиакией соответственно.
Reaction type Enzyme Description Reaction Hydroxylation mixed function oxidase The first step introduces a hydroxyl group onto the ω carbon. The oxygen for the group comes from molecular oxygen in a complex reaction conduced by certain members of the CYP4A and CYP4F subfamilies viz., CYP4A11, CYP4F2, and CYP4F3 or by two other CYP450 enzymes, CYP2U1 and CYP4Z1, that involves cytochrome P450 and the electron donor NADPH (see Cytochrome P450 omega hydroxylase). Oxidation alcohol dehydrogenase The next step is the oxidation of the hydroxyl group to an aldehyde by NAD+. Oxidation aldehyde dehydrogenase The third step is the oxidation of the aldehyde group to a carboxylic acid by NAD+. The product of this step is a fatty acid with a carboxyl group at each end. After these three steps, either end of the fatty acid can be attached to coenzyme A. The molecule can then enter the mitochondrion and undergo β oxidation. The final products after successive oxidations include succinic acid, which can enter the citric acid cycle, and adipic acid. The first step in ω oxidation, i. e. addition of a hydroxy residue to the omega carbon of short, intermediate, and long chain unsaturated or saturated fatty acids, can serve to produce or inactivate signaling molecules. In humans, a subset of Cytochrome P450 (CYP450) microsome bound ω hydroxylases (termed Cytochrome P450 omega hydroxylases) metabolize arachidonic acid (also known as eicosatetraenoic acid) to 20 hydroxyeicosatetraenoic acid (20 HETE). 20 HETE possesses a range of activities in animal and cellular model systems, e. g. it constricts blood vessels, alters the kidney's reabsorption of salt and water, and promotes the growth of cancer cells; genetic studies in humans suggest that 20 HETE contributes to hypertension, myocardial infarction, and brain stroke (see 20 Hydroxyeicosatetraenoic acid). Among the CYP450 superfamily, members of the CYP4A and CYP4F subfamilies viz., CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3, are considered the predominant cytochrome P450 enzymes responsible in most tissues for forming 20 HETE. CYP2U1 and CYP4Z1 contribute to 20 HETE production in a more limited range of tissues. The cytochrome ω oxidases including those belonging to the CYP4A and CYP4F sub families and CYPU21 also ω hydroxylate and thereby reduce the activity of various fatty acid metabolites of arachidonic acid including LTB4, 5 HETE, 5 oxo eicosatetraenoic acid, 12 HETE, and several prostaglandins that are involved in regulating various inflammatory, vascular, and other responses in animals and humans. This hydroxylation induced inactivation may underlie the proposed roles of the cytochromes in dampening inflammatory responses and the reported associations of certain CYP4F2 and CYP4F3 single nucleotide variants with human Crohn's disease and Celiac disease, respectively.