Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Пемфигус вульгарный - редкое хроническое волдыристое заболевание кожи и наиболее распространенная форма пемфигуса. Пемфиг происходит от греческого слова pemphix, что означает пузырь. Это классифицируется как реакция повышенной чувствительности II типа, при которой образуются антитела против десмосом, компонентов кожи, которые соединяют определенные слои кожи друг с другом. Когда десмосомы подвергаются атаке, слои кожи отделяются, и клиническая картина напоминает пузырь. Эти волдыри возникают в результате акантолиза, или разрыва межклеточных связей в результате реакции, вызванной аутоантителами. Со временем состояние неизбежно прогрессирует без лечения: поражения увеличиваются в размерах и распределяются по всему телу, физиологически ведут себя как сильное ожог. До появления современных методов лечения смертность от этой болезни составляла около 90%. Сегодня уровень смертности при лечении составляет от 5 до 15% из-за введения кортикостероидов в качестве основного метода лечения. Тем не менее, в 1998 году пемфигус вульгарный был четвертой по распространенности причиной смерти от кожных заболеваний. Поэтому он по-прежнему считается "потенциально смертельным". Болезнь поражает в основном людей среднего и старшего возраста, в возрасте от 50 до 60 лет. Исторически сложилось так, что более высокая заболеваемость наблюдается у женщин.
Pemphigus vulgaris is a rare chronic blistering skin disease and the most common form of pemphigus. Pemphigus was derived from the Greek word pemphix, meaning blister. It is classified as a type II hypersensitivity reaction in which antibodies are formed against desmosomes, components of the skin that function to keep certain layers of skin bound to each other. As desmosomes are attacked, the layers of skin separate and the clinical picture resembles a blister. These blisters are due to acantholysis, or breaking apart of intercellular connections through an autoantibody mediated response. Over time the condition inevitably progresses without treatment: lesions increase in size and distribution throughout the body, behaving physiologically like a severe burn. Before the advent of modern treatments, mortality for the disease was close to 90%. Today, the mortality rate with treatment is between 5 15% due to the introduction of corticosteroids as primary treatment. Nevertheless, in 1998, pemphigus vulgaris was the fourth most common cause of death due to a skin disorder. It is thus still deemed "potentially fatal". The disease mainly affects middle aged and older adults between 50 and 60 years old. There has historically been a higher incidence in women.
Признаки и симптомы
Пемфигус вульгарный чаще всего проявляется с волдырями в полости рта (особенно в слизистой оболочке ротовой и ладони), но также включает в себя кожные волдыри. Другие слизистые поверхности, конъюнктива, нос, пищевод, пенис, вульва, влагалище, шейка матки и анус также могут быть поражены. Часто наблюдаются вялые пузырьки на коже с небольшим количеством кожи, покрывающей ладони и подошвы. Пузыри обычно разрушаются и оставляют после себя язвенные поражения и эрозии. Положительный признак Никольского (индукция образования волдырей в нормальной коже или на краю волдыря) является показателем заболевания.
Pemphigus vulgaris most commonly presents with oral blisters (buccal and palatine mucosa, especially), but also includes cutaneous blisters. Other mucosal surfaces, the conjunctiva, nose, esophagus, penis, vulva, vagina, cervix, and anus, may also be affected. Flaccid blisters over the skin are frequently seen with sparing of the skin covering the palms and soles. Blisters commonly erode and leave ulcerated lesions and erosions. A positive Nikolsky sign (induction of blistering in normal skin or at the edge of a blister) is indicative of the disease.
Лечение
Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты исторически использовались для уменьшения симптомов пемфига, но стероиды связаны с серьезными и длительными побочными эффектами, и их использование должно быть ограничено, насколько это возможно. Внутривенные иммуноглобулины, микофенолатмофетил, метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид также применяются с разной степенью успеха. Установленной альтернативой стероидам являются моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, которые все чаще используются в качестве лечения первой линии. Летом 2018 года FDA предоставило полное одобрение ритуксимабу для этого применения после успешной оценки. В многочисленных сериях случаев многие пациенты достигают ремиссии после одного цикла ритуксимаба. Лечение более эффективно, если начинать его на ранней стадии болезни, возможно, даже при постановке диагноза. Лечение ритуксимабом в сочетании с ежемесячными инфузиями иммуноглобулина привело к долгосрочной ремиссии без рецидива заболевания в течение 10 лет после прекращения лечения. Это было небольшое исследование с участием 11 пациентов, 10 пациентов были проанализированы до конца. В связи с успешным применением ритуксимаба, моноклонального лечения против CD20, в лечении этого заболевания, другие препараты против CD20, такие как окрелизумаб, вельтузумаб и офатумумаб, были изучены в качестве потенциальных методов лечения. Ключевые компании в области лечения Pemphigus Vulgaris включают Principia Biopharma, Topas Therapeutics и Argenx BVBA. Ритуксимаб продемонстрировал превосходную эффективность по сравнению с микофенолатмофетилом в клиническом исследовании фазы III, результаты которого были опубликованы в 2021 году.
Corticosteroids and other immunosuppressive medications have historically been employed to reduce pemphigus symptoms, yet steroids are associated with serious and long lasting side effects and their use should be limited as much as possible. Intravenous immunoglobulin, mycophenolate mofetil, methotrexate, azathioprine, and cyclophosphamide have also been used with varying degrees of success. An established alternative to steroids are monoclonal antibodies such as rituximab, which are increasingly being used as first line treatment. In summer 2018, the FDA granted full approval to rituximab for this application, following successful fast track evaluation. In numerous case series, many patients achieve remission after one cycle of rituximab. Treatment is more successful if initiated early on in the course of disease, perhaps even at diagnosis. Rituximab treatment combined with monthly IV immunoglobulin infusions has resulted in long term remission with no recurrence of disease in 10 years after treatment was halted. This was a small trial study of 11 patients with 10 patients followed to completion. Due to the successful use of rituximab, an anti CD20 monoclonal treatment, in managing this disease, other anti CD20 drugs such as ocrelizumab, veltuzumab, and ofatumumab have been explored as potential treatments. Key companies in Pemphigus Vulgaris therapeutics include Principia Biopharma, Topas Therapeutics and Argenx BVBA. Rituximab demonstrated superior efficacy compared to mycophenolate mofetil in a Phase III clinical trial, results of which were published in 2021.
Эпидемиология
Пемфигус вульгарный - относительно редкое заболевание, которое поражает только от 1 до 5 человек на 1 миллион в Соединенном Королевстве, а в мире - 1 10 случаев на 1 миллион человек. По оценкам, в США более 14 000 случаев и более 42 400 случаев в семи основных рынках (США, Великобритания, Япония, Германия, Франция, Италия, Испания), что в пять раз превышает распространенность пемфига фолиацеевого. Случаи P. vulgaris обычно не развиваются до 50 лет. Болезнь не заразна, а значит, не передается от человека к человеку. В 2012 году израильские исследователи сообщили, что они определили генетическую причину болезни, которая, по их словам, в 40 раз чаще поражает евреев по сравнению с другими демографическими группами. База данных о редких заболеваниях небольшая. Некоторые источники утверждают, что женщины больше страдают от этой болезни, в то время как другие утверждают, что мужчины и женщины страдают одинаково. Организация по защите прав пациентов NORD считает, что люди из разных культур и расовых групп страдают от этого заболевания, но чаще всего это евреи ашкеназов, люди средиземноморского, североиндийского и персидского происхождения. Не было обнаружено никакой разницы в частоте заболевания при рассмотрении социально-экономических факторов.
Pemphigus vulgaris is a relatively rare disease that only affects about 1 to 5 people in 1 million in the United Kingdom, with an incidence of 1 10 cases per 1 million people across the world. There is an estimated prevalence of 14,000+ cases in the United States and 42,400+ in the seven major markets (US, UK, Japan, Germany, France, Italy, Spain) which is five times as prevalent as Pemphigus foliaceous. Cases of P. vulgaris usually don't develop until after the age of 50 or so. The disease is not contagious which means it cannot be spread from person to person. In 2012, Israeli researchers indicated they had identified a genetic cause for the disease, which they indicated as 40 times more likely to afflict Jews compared to other demographic groups. The data pool is small for rare diseases. Some sources claim females being more affected by the disease, for others men and women are equally affected. The patient advocacy organisation NORD sees people of many different cultures and racial backgrounds simllarly affected, but with a prevalence for Ashkenazi Jews, people of Mediterranean, North Indian and Persian descent. There has been no found difference in the rate of disease when looking at socioeconomic factors as well.
Исследования
Исследование использования генетически модифицированных Т-клеток для лечения пемфигуса вульгарного у мышей было сообщено в 2016 году. Ритуксимаб атакует все В- клетки без разбора, что снижает способность организма бороться с инфекциями. В экспериментальном лечении человеческие Т-клетки генетически модифицированы, чтобы распознавать только те В-клетки, которые производят антитела к десмоглеину. В PV аутореактивные В-клетки вырабатывают антитела против Dsg3, нарушая его адгезивную функцию и вызывая появление волдырей на коже. Выражая Dsg3 на своей поверхности, Т-клетки CAAR заманивают эти В-клетки и убивают их. Dsg 3 CAAR T-клетки устраняли специфические B-клетки Dsg3 в лабораторных блюдах и у мышей, сообщили исследователи в то время.
Research into using genetically modified T cells to treat pemphigus vulgaris in mice was reported in 2016. Rituximab indiscriminately attacks all B cells, which reduces the body's ability to control infections. In the experimental treatment, human T cells are genetically engineered to recognize only those B cells that produce antibodies to desmoglein. In PV, autoreactive B cells produce antibodies against Dsg3, disrupting its adhesive function and causing skin blistering. By expressing Dsg3 on their surfaces, the CAAR T cells lure those B cells in and kill them. The Dsg 3 CAAR T cells eliminated Dsg3 specific B cells in lab dishes and in mice, the researchers reported at the time.